Biomaterial av polymerer
Innehållsförteckning
Syntetiska polymerer har blivit en av de viktigaste grupperna av biomaterial idag, tillsammans med metaller och keramik. Inom hälsovård används de i engångsprodukter, proteser, tandvårdsmaterial, implantat, förband, extrakorporeala enheter, system för kontrollerad läkemedelstillförsel samt vävnadsteknik.
Deras position beror på flera viktiga fördelar. Polymerer är relativt lätta att bearbeta – de kan användas för att tillverka latex, filmer, fibrer, rör, porösa stommar och komplexa former med hjälp av välutvecklade plastbearbetningstekniker. De kännetecknas av ett brett spektrum av mekaniska och fysikaliska egenskaper, från hårda och styva konstruktionsmaterial till mjuka elastomerer och hydrogeler. Dessutom är de ofta billigare och lättare än metaller och lättare att modifiera kemiskt och ytligt.
Kraven på polymera biomaterial skiljer sig inte nämnvärt från kraven på andra implantatmaterial. Framför allt förväntas de vara biokompatibla (giftfria, icke-cancerogena, icke-pyrogena och icke-allergiframkallande), steriliserbara med vanliga metoder (autoklav, etylenoxid, strålning) samt ha lämpliga mekaniska och fysikaliska egenskaper anpassade till produktens funktion och god bearbetbarhet (möjlighet till formning, strängsprutning, formsprutning, fiberbildning).
Grunderna i polymerisation och polymerstruktur
Polymerer bildas genom att små molekyler – monomerer – kombineras till långa kedjor. Denna process kan ske genom kondensationspolymerisation (stegvis) eller additionspolymerisation (kedja, till exempel fria radikaler).
Vid kondensationspolymerisation (stegreaktion) åtföljs varje steg i kedjetillväxten av utsläpp av en liten molekyl, oftast vatten eller alkohol. Ett klassiskt exempel är bildandet av polyamider (nylon) genom reaktionen mellan en aminogrupp och en karboxylgrupp, vilket bildar en amidbindning och frigör vatten. På detta sätt bildas polyestrar, polyamider, polyuretaner, polysiloxaner samt naturliga proteiner och polysackarider, som också produceras genom kondensation med frigörande av vattenmolekyler.
Förutom polymerisation, som är typiskt för många medicinska plaster, innehåller monomeren vanligtvis en dubbelbindning som bryts under påverkan av en initiator – vanligtvis en fri radikal som genereras av exempelvis peroxider (bensoylperoxid) i närvaro av värme eller UV-strålning. Så bildas ett antal populära polymerer, såsom polyeten, polypropen, polyvinylklorid, polystyren och polymetylmetakrylat.
Strukturen hos en polymermakromolekyl avgör dess egenskaper. Kedjorna kan vara linjära, grenade eller tvärbundna. Linjära polymerer (till exempel klassiska polyestrar eller polyamider) kan kristallisera sig i betydande utsträckning och bilda ett halvkristallint system där ordnade områden samexisterar med amorfa områden. Tvärbindning – som i fallet med silikonelastomerer eller naturgummi efter vulkanisering – begränsar kedjornas rörlighet, förhindrar ofta kristallisering och leder till bildandet av styva tredimensionella nätverk.
Polymerernas egenskaper beror i hög grad på polymerisationsgraden, det vill säga antalet repetitiva enheter i kedjan, samt på substituenternas placering och fördelning. Ju högre molekylvikt, desto lägre rörlighet hos kedjorna, vilket innebär större styrka och termisk stabilitet, men också svårare bearbetning. Materialet beskrivs vanligtvis med genomsnittlig Mn (antalgenomsnittlig massa) och Mw (viktgenomsnittlig massa), och förhållandet Mw/Mn bestämmer polydispersiteten, vilket är viktigt för smältans viskositet och bearbetningsförloppet.
En annan viktig parameter är taktisitet, det vill säga ordningen på substituenterna längs kedjan. I vinylpolymerer skiljer man mellan isotaktiska, syndiotaktiska och ataktiska konfigurationer, beroende på sidogruppernas arrangemang. Iso- och syndiotaktiska arrangemang gynnar kristallisation, även om sidogrupperna är stora, medan den ataktiska konfigurationen vanligtvis leder till en amorf struktur, som i fallet med typisk polystyren.
Polymerer kännetecknas också av övergångstemperaturer: glasövergångstemperatur (Tg) och smältpunkt (Tm). Under Tg beter sig en amorf polymer som glas – styv och spröd, över – som gummi eller viskös vätska. För halvkristallina polymerer beskriver Tm övergången från kristallin fas till flytande tillstånd. Tg och Tm beror bland annat på molekylvikten, förekomsten av sidogrupper, graden av tvärbindning och kristallinitet.
De viktigaste polymererna som används som biomaterial
Även om hundratals polymerer kan erhållas relativt enkelt, används vanligtvis ett dussintal typer i medicinsk praxis, vilka har fått ett gott rykte när det gäller biokompatibilitet, mekaniska egenskaper och steriliserbarhet.
Polyvinylklorid (PVC) är en amorf, styv polymer vars kedja innehåller stora kloridgrupper. Dess höga glasövergångstemperatur (ca 75–105 °C) gör den hård och spröd i ren form. Därför tillsätts mjukgörare som di-2-etylhexylftalat (DEHP), samt termiska stabilisatorer och smörjmedel, till PVC. Tillsatsernas sammansättning avgör dess flexibilitet, motståndskraft mot extraktion av komponenter genom blod och vätskor samt stabilitet under autoklavsterilisering. PVC är grundmaterialet för förvaringspåsar för blod och infusionsvätskor, infusionsset, dialyskomponenter, slangar, katetrar och medicinska behållare.
Polyeten (PE) finns i många varianter: LDPE, HDPE, LLDPE, VLDPE och UHMWPE med ultrahög molekylvikt. Genom att ändra polymerisationsförhållandena och typen av katalysator kan graden av kedjeförgrening, kristallinitet och densitet kontrolleras. LDPE är mer grenat och mjukt, medan HDPE är linjärt och mycket kristallint. Av särskild betydelse är UHMWPE (Mw > 2·10⁶ g/mol), som kombinerar hög slitstyrka, goda mekaniska egenskaper och biokompatibilitet, vilket gör det lämpligt för användning i ledproteser som höftledskål eller ledyta i knäproteser.
Polypropylen (PP) har egenskaper som liknar polyeten, men på grund av förekomsten av metylgrupper har det något högre styvhet och högre smältpunkt. Stereospecifik polymerisation med Ziegler–Natta-katalysatorer, som producerar en isotaktisk polymer, spelar en viktig roll här. PP utmärker sig genom sin utmärkta motståndskraft mot spänningssprickor och höga ”böjhållfasthet”, vilket är anledningen till att det bland annat används i engångssprutor, syremembran, kirurgiska suturer, fiberduk och vissa vaskulära proteser.
Polymetylmetakrylat (PMMA) är en amorf polymer med exceptionell optisk transparens, högt brytningsindex och god motståndskraft mot atmosfärisk åldring. Det är en av de mest biokompatibla plasterna och har därför länge använts som material för glasögon och intraokulära linser, tandproteser, blodpumpskomponenter, reservoarer, dialysmembran och, i form av en monomerpulverkomposit, som ”bencement” för fixering av ledproteser. Tunt tvärbundna derivat, såsom PHEMA eller PAAm, bildar hydrogeler som bland annat används i mjuka kontaktlinser.
Polystyren (PS), som erhålls genom fri radikalpolymerisation, är vanligtvis ataktisk och amorf. I GPPS-versionen är den transparent, styv och väl lämpad för formsprutning, medan gummimodifieringen (HIPS) ökar slaghållfastheten och sprickmotståndet. Inom biomedicin används PS främst som material för cellodlingskärl, roterande flaskor, diagnostik- och filtreringskitkomponenter. ABS-sampolymer, som innehåller akrylnitril och butadien, erbjuder större kemisk beständighet och bättre dimensionsstabilitet och används till exempel i höljen för medicintekniska produkter och dialyskomponenter.
I polyestergruppen är polyetentereftalat (PET) av central betydelse. Det är en högkristallin polymer med hög smältpunkt, hydrofob och resistent mot hydrolys i svaga sura miljöer. PET i form av fibrer är känt som Dacron® och har använts i många år i vaskulära proteser, kirurgiska suturer, kirurgiska nät och hjärtventilkomponenter.
Polyamider (nylon) bildar fibrer med mycket god mekanisk hållfasthet tack vare ett stort antal vätebindningar mellan amidgrupper, vilket gör dem idealiska för tillverkning av trådar. Polyamider är dock hygroskopiska – de absorberar vatten, som fungerar som ett mjukningsmedel, vilket minskar deras elasticitetsmodul och hållfasthet, och under biologiska förhållanden kan de genomgå hydrolys med deltagande av proteolytiska enzymer. Av denna anledning förlorar klassiska nyloner sina egenskaper över tid i en in vivo-miljö och används idag oftare som suturmaterial med en begränsad vistelsetid i kroppen än som permanenta implantat.
Fluorpolymerer, främst PTFE (Teflon®), kännetecknas av en unik uppsättning egenskaper: mycket hög kristallinitet, låg friktionskoefficient, låg ytenergi och utmärkt kemisk beständighet. PTFE har relativt låg draghållfasthet, men kan bearbetas genom pulversintring och, efter lämplig behandling, mikroporös, vilket bildar en ePTFE-struktur. Detta material används ofta som vaskulärt implantat, katetermaterial och komponenter som kräver utmärkt glidförmåga och kemisk inerthet.
Bland gummin och elastomerer intar silikongummi, som består av polysiloxankedjor med metylgrupper, en särskild plats. I sin tvärbundna form skapar det ett mjukt, flexibelt material med mycket god biokompatibilitet, som bland annat används i bröstimplantat, pacemakerledningar, dränage och olika mjuka proteskomponenter.
Polyuretaner kan utformas för att uppnå ett brett spektrum av moduler – från mjuka elastomerer till styva skum. Inom medicinen används de som beläggningar, rör, komponenter i mekaniska anordningar och som material med ökad motståndskraft mot nötning vid kontakt med blod och mjuka vävnader. Tack vare förekomsten av mjuka och hårda segment och möjligheten till kemisk modifiering är polyuretaner en av de mest mångsidiga polymererna för biomedicinska tillämpningar.
En annan grupp består av höghållfasta polymerer: polyacetaler (POM, Delrin®), polysulfoner (Udel®) och polykarbonater (Lexan®). De har styva huvudkedjor, hög värme- och kemikaliebeständighet samt goda mekaniska egenskaper. Av denna anledning används de i strukturella element i medicintekniska produkter, pumpkomponenter, ventiler, höljen, och vissa av dem testas som potentiella implantatmaterial.
Biologiskt nedbrytbara polymerer blir allt viktigare, särskilt PLA, PGA, PLGA-sampolymerer, polydioxanon, polyalkanolaktoner och karbonater. Dessa är främst polyestrar från α-hydroxisyragruppen, som bryts ned genom hydrolys av esterbindningar, vilket leder till metaboliter som införlivas i Krebs cykel (mjölksyra, glykolsyra) och slutligen utsöndras som koldioxid och vatten. Nedbrytningstiden för PLGA kan regleras genom sammansättningen av sampolymeren och bearbetningsparametrarna, vilket gör det till ett utmärkt material för vävnadsingenjörsstommar och läkemedelsbärare i form av mikrosfärer. PGA fungerar bra som absorberbar sutur och kirurgiskt nätmaterial, medan PLA, på grund av sin högre styvhet, kan fungera som ett tillfälligt stödelement vid osteosyntes.
Sterilisering av polymera biomaterial
Till skillnad från metaller och många keramiska material har polymerer begränsad termisk och kemisk beständighet, vilket gör valet av steriliseringsmetod till ett avgörande steg i utformningen av en medicinteknisk produkt.
Sterilisering med torr luft, som utförs vid temperaturer mellan 160 och 190 °C, är endast lämplig för polymerer med mycket hög termisk stabilitet, såsom PTFE eller silikon. För de flesta plaster, inklusive polyeten och PMMA, överstiger dessa temperaturer deras mjuknings- och smältpunkter, vilket leder till deformation och nedbrytning.
Autoklavering, eller ångsterilisering under tryck vid en temperatur på cirka 125–130 °C, är skonsammare när det gäller värme, men ställer andra krav: materialet måste vara resistent mot varmt vatten och ånga. Polymerer som är känsliga för hydrolys, såsom vissa polyamider, PVC eller POM, kan brytas ned eller drabbas av spänningssprickor och är inte lämpliga för upprepad ångsterilisering.
Etylenoxidgas används mycket ofta, eftersom den gör det möjligt att sterilisera produkter vid låga temperaturer. Även om denna metod är relativt skonsam mot materialet, kräver den kontroll av gasrester och tillräckligt lång ventilation. Vissa polymerer kan dock genomgå gradvis nedbrytning eller missfärgning även under sådana förhållanden.
Strålningssterilisering med Co-60-källor är mycket effektiv, men joniserande strålning kan orsaka klyvning (kedjebrytning) eller ytterligare tvärbindning, beroende på polymerstrukturen. I polyeten leder en hög dos till bildandet av ett hårt, sprött material som ett resultat av samtidig kedjebrytning och bindning. Polypropen är däremot känsligt för missfärgning och sprödhet efter bestrålning, och egenskaperna försämras kontinuerligt efter steriliseringen. För vissa tillämpningar undviks därför strålningskänsliga tillsatser, och sammansättningen väljs för att minimera negativa effekter.
Ytmodifieringar
Eftersom de flesta biologiska interaktioner sker i de första nanometrarna av ytan är modifiering av ytskiktet ett viktigt verktyg inom polymertekniken, som ofta görs utan att bulkegenskaperna förändras nämnvärt.
I apparater som kommer i kontakt med blod – dialysatorer, vaskulära proteser, artificiella ventiler, extrakorporeala cirkulationssystem – är det viktigaste problemet trombos- och trombocytadhesion. Den klassiska metoden består av att immobilisera heparin och dess analoger på polymerytan. Heparin, ett surt glykosaminoglykan, hämmar koagulationskaskaden, men det är svårt att få det att binda permanent till ytan, och långsam frisättning kan vara både önskvärt och problematiskt – en för snabb ”överväxt” av ytan med ett lager av plasmaproteiner kan minska tillgången på heparin i blodet.
En annan strategi är att skapa ytor som företrädesvis adsorberar albumin, vilket observeras som ett fenomen som är förknippat med minskad trombocytadhesion. Fibronektinbeläggningar används där målet är att kolonisera ytan med endotelceller, till exempel i försök att skapa ”biologiska” vaskulära ytor på syntetiska transplantat. Alginatbeläggningar har, på grund av sin goda biokompatibilitet och kontrollerbara nedbrytning, testats som skikt för att förbättra kompatibiliteten hos vaskulära proteser.
En stor grupp består av fysikalisk-kemiska modifieringar som förändrar vätbarhet, ytenergi, laddning och topografi. Dessa inkluderar plasmabehandlingar (syre-, kväve- och fluorplasma), ångdeposition av tunna kisel- och fluorpolymerbeläggningar, hydrogelgrafting och jonimplantering. Syftet kan vara att öka motståndskraften mot nötning och korrosion (till exempel diamantbeläggningar, anodisering) eller att kontrollera proteinadsorption och celladhesion.
Till exempel minskar polyetylenoxidbeläggningar (PEO) proteinadsorptionen och celladhesionen avsevärt, vilket gör dem till lovande kandidater för ”antiadhesiva” ytor för blod och celler. I sin tur kan hydrofila beläggningar, med ett valt förhållande mellan polära och dispersionsinteraktioner, främja adsorptionen av ”passiva” proteiner och minska trombocytaktiveringen.
Ett annat intressant koncept är metoden med saltlösningsperfusion genom porösa rörs väggar. Flödet av saltlösning genom mikroporerna skapar ett tunt skikt av vätska som separerar blodet från materialet, vilket avsevärt kan minska cellvidhäftning och koagulering. Denna metod har testats på porösa rör tillverkade av bland annat PE, ePTFE, polysulfon och oxidkeramik, med lovande resultat både in vitro och in vivo.
Kemiska gradientytor
Klassiska studier av ytegenskaperna inverkan på cellers eller proteiners beteende kräver att många prover med olika modifieringar förbereds, vilket är tidskrävande och känsligt för biologisk variabilitet. Lösningen på detta problem är kemogradientytor – substrat vars egenskaper förändras gradvis längs en enda axel.
För polymerer har metoder utvecklats för att skapa vätbarhetsgradienter på polyetensubstrat med hjälp av RF-plasma eller koronaurladdning. En polymerplatta flyttas under en elektrod så att exponeringstiden för plasman gradvis förändras. Ju längre exponeringstiden är, desto högre är halten av syresatta polära grupper på ytan och desto lägre är vätningsvinkeln för vatten, vilket motsvarar större hydrofilicitet. På detta sätt är det möjligt att få en yta där vätningsvinkeln minskar jämnt, till exempel från 95° till 45° över en längd på flera centimeter.
Denna typ av substrat användes för att studera vidhäftning och proliferation av olika celltyper, inklusive kinesiska hamsteräggstocksceller (CHO-celler), fibroblaster och endotelceller. Man fann att maximal vidhäftning, spridning och tillväxt inträffade i området med medelhög hydrofilicitet, motsvarande en kontaktvinkel på cirka 50–55°. Både mycket hydrofoba och mycket hydrofila ytfragment uppvisade sämre cellkolonisering.
En liknande trend observerades för serumproteinadsorption. Den maximala mängden proteiner, inklusive fibronektin och vitronektin, adsorberades också i området med mellanliggande vätbarhet, vilket korrelerar med optimal celladhesion och tillväxt. Det följer att det, ur ett yttekniskt perspektiv, finns ett vätbarhetsfönster där gynnsam adsorption av adhesiva proteiner och cellbevarande samtidigt främjas.
Kemogradienttekniken utvidgades sedan till funktionella gruppgradienter – till exempel –COOH, –CH₂OH, –CONH₂ eller –CH₂NH₂ – som erhölls genom en kombination av koronabehandling, vinylmonomertransplantation och substitutionsreaktioner. Detta gjorde det möjligt att studera effekten av ytladdning, joniserbar grupptäthet eller polaritet på cellbeteende, trombocytadhesion och proteinadsorption, fortfarande i ett enda experiment.
Kemiskt gradientbelagda ytor som framställs på detta sätt är ett kraftfullt verktyg för att snabbt kartlägga sambandet mellan ytegenskaper och biologisk respons, vilket minskar antalet prover och minskar variationen i resultaten till följd av skillnader mellan cellinjer eller odlingsförhållanden. I framtiden kan liknande koncept tillämpas i separationsanordningar, biosensorer och ytbibliotek för högkapacitetsscreening av biomaterial.
Sammanfattning – Biomaterial av polymerer
Polymerbiomaterial är en extremt mångsidig grupp av material, inklusive hårda, strukturella termoplaster (PE, PP, PET, POM, polysulfoner, polykarbonater), mjuka elastomerer (silikoner, polyuretaner), hydrogeler (PHEMA, PAAm), fluorpolymerer (PTFE) och allt viktigare biologiskt nedbrytbara polymerer (PLA, PGA, PLGA, polydioxanon). Tack vare möjligheten att exakt forma kedjestrukturen, molekylvikten, graden av tvärbindning och kristallinitet är det möjligt att utforma material som är perfekt anpassade till kraven för specifika tillämpningar – från engångsinfusionsset till långvariga implantat och system för kontrollerad läkemedelstillförsel.
Sterilisering och kontroll av ytinteraktioner med blod och vävnader är fortfarande stora utmaningar. Detta kräver inte bara val av lämplig polymer, utan också noggrant val av steriliseringsmetod och, viktigast av allt, ytmodifiering för att uppnå önskad biokompatibilitetsprofil. Moderna tekniker såsom plasmabehandling, hydrofila och hydrofoba beläggningar, immobilisering av biomolekyler, hydrogelgrafting och kemisk gradientytdesign banar väg för en mer precis kontroll av biologiska reaktioner.
Som ett resultat av detta är polymerer inte längre bara ”plast inom hälsovård”, utan högteknologiska verktyg som kan skräddarsys i fråga om sammansättning, struktur och yta efter kraven för en specifik klinisk uppgift. Kombinationen av denna flexibilitet och den växande kunskapen om interaktioner mellan celler och material innebär att polymerbiomaterial sannolikt kommer att spela en ännu större roll i framtiden inom implantologi, vävnadsteknik och medicinsk teknik.
