Biomateriais poliméricos
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Os polímeros sintéticos tornaram-se um dos grupos mais importantes de biomateriais da atualidade, juntamente com os metais e as cerâmicas. Na medicina, são utilizados em produtos descartáveis, próteses, materiais odontológicos, implantes, curativos, dispositivos extracorpóreos, sistemas de libertação controlada de medicamentos e engenharia de tecidos.
A sua posição deve-se a várias vantagens importantes. Os polímeros são relativamente fáceis de processar. Podem ser utilizados para produzir látex, filmes, fibras, tubos, estruturas porosas e formas complexas, utilizando tecnologias de processamento de plásticos bem desenvolvidas. Caracterizam-se por um vasto leque de propriedades mecânicas e físicas, desde materiais estruturais duros e rígidos até elastómeros macios e hidrogéis. Além disso, costumam ser mais baratos e leves do que os metais e mais fáceis de modificar química e superficialmente.
Os requisitos para os biomateriais poliméricos não diferem significativamente dos requisitos para outros materiais de implantes. Acima de tudo, espera-se que sejam biocompatíveis (não tóxicos, não cancerígenos, não pirogénicos e não alergénicos), esterilizáveis por métodos típicos (autoclave, óxido de etileno, radiação), que apresentem propriedades mecânicas e físicas adequadas, adaptadas à função do produto, e boa capacidade de processamento (possibilidade de moldagem, extrusão, moldagem por injeção, formação de fibras).
Noções básicas sobre polimerização e estrutura dos polímeros
Os polímeros são formados pela combinação de pequenas moléculas – monómeros – em longas cadeias. Este processo pode ocorrer através da polimerização por condensação (por etapas) ou da polimerização por adição (cadeia, por exemplo, radical livre).
Na polimerização por condensação (reação em etapas), cada fase do crescimento da cadeia é acompanhada pela libertação de uma pequena molécula, na maioria das vezes água ou álcool. Um exemplo clássico é a formação de poliamidas (nylons) através da reação de um grupo amino com um grupo carboxilo para formar uma ligação amida e libertar água. É assim que se formam os poliésteres, poliamidas, poliuretanos, polissiloxanos, assim como as proteínas naturais e os polissacarídeos, que também são produzidos por condensação com a libertação de moléculas de água.
Além da polimerização, típica de muitos plásticos médicos, o monómero costuma conter uma ligação dupla, que é quebrada sob a influência de um iniciador – geralmente um radical livre gerado, por exemplo, por peróxidos (peróxido de benzoílo) na presença de calor ou radiação UV. É assim que se formam vários polímeros populares, como polietileno, polipropileno, cloreto de polivinilo, poliestireno e polimetacrilato de metilo.
A estrutura de uma macromolécula de polímero determina as suas propriedades. As cadeias podem ser lineares, ramificadas ou reticuladas. Os polímeros lineares (por exemplo, poliésteres clássicos ou poliamidas) podem cristalizar em grande medida, formando um sistema semicristalino no qual áreas ordenadas coexistem com áreas amorfas. A reticulação – como no caso dos elastómeros de silicone ou da borracha natural após a vulcanização – limita a mobilidade das cadeias, impedindo muitas vezes a cristalização e dando origem à formação de redes tridimensionais rígidas.
As propriedades dos polímeros dependem fortemente do grau de polimerização, ou seja, do número de unidades repetidas na cadeia, e da localização e distribuição dos substituintes. Quanto maior o peso molecular, menor a mobilidade das cadeias, o que se traduz numa maior resistência e estabilidade térmica, mas também num processamento mais difícil. O material é geralmente descrito pela média Mn (massa média numérica) e Mw (massa média ponderada), e a relação Mw/Mn determina a polidispersidade, que é importante para a viscosidade do material fundido e o curso do processamento.
Outro parâmetro importante é a taticidade, ou seja, a ordem dos substituintes ao longo da cadeia. Nos polímeros vinílicos, dependendo da disposição dos grupos laterais, distinguem-se configurações isotáticas, sindiotáticas e atáticas. As disposições iso e sindiotáticas favorecem a cristalização, mesmo que os grupos laterais sejam grandes, enquanto a configuração atática geralmente leva a uma estrutura amorfa, como no caso do poliestireno típico.
Os polímeros também são caracterizados por temperaturas de transição: temperatura de transição vítrea (Tg) e temperatura de fusão (Tm). Abaixo da Tg, um polímero amorfo comporta-se como vidro – rígido e frágil; acima dela, como um corpo de borracha ou líquido viscoso. Para polímeros semicristalinos, a Tm descreve a transição da fase cristalina para o estado líquido. A posição de Tg e Tm depende, entre outras coisas, do peso molecular, da presença de grupos laterais, do grau de reticulação e da cristalinidade.
Os polímeros mais importantes utilizados como biomateriais
Embora seja possível obter centenas de polímeros com relativa facilidade, na prática médica, cerca de uma dúzia de tipos são frequentemente usados, os quais ganharam boa reputação em termos de biocompatibilidade, propriedades mecânicas e capacidade de esterilização.
O cloreto de polivinilo (PVC) é um polímero amorfo e rígido cuja cadeia contém grandes grupos de cloreto. A sua elevada temperatura de transição vítrea (aproximadamente 75 °C a 105 °C) torna-o duro e frágil no seu estado puro. Daí serem adicionados plastificantes ao PVC, como o ftalato de di-2-etilhexilo (DEHP), assim como estabilizadores térmicos e lubrificantes de processamento. A composição dos aditivos determina a sua flexibilidade, resistência à extração de componentes pelo sangue e fluidos e estabilidade durante a esterilização em autoclave. O PVC é o material básico para bolsas de armazenamento de sangue e fluidos de infusão, conjuntos de infusão, componentes de dialisadores, tubos, cateteres e recipientes médicos.
O polietileno (PE) existe em inúmeras variedades: LDPE, HDPE, LLDPE, VLDPE e UHMWPE com peso molecular ultraelevado. Ao alterar as condições de polimerização e o tipo de catalisador, é possível controlar o grau de ramificação da cadeia, a cristalinidade e a densidade. O LDPE é mais ramificado e macio, enquanto o HDPE é linear e altamente cristalino. De particular importância é o UHMWPE (Mw > 2·10⁶ g/mol), que combina alta resistência à abrasão, boas propriedades mecânicas e biocompatibilidade, tornando-o adequado para uso em endopróteses articulares como cavidade do quadril ou superfície articular em próteses de joelho.
O polipropileno (PP) apresenta propriedades semelhantes às do polietileno, mas devido à presença de grupos metilo, tem uma rigidez ligeiramente superior e um ponto de fusão mais elevado. A polimerização estereoespecífica com catalisadores Ziegler-Natta, que produz um polímero isotático, desempenha um papel importante neste caso. O PP destaca-se pela sua excelente resistência a fissuras por tensão e alta «vida útil à flexão», razão pela qual é utilizado, entre outras coisas, em seringas descartáveis, membranas oxigenadoras, suturas cirúrgicas, não tecidos e algumas próteses vasculares.
O polimetilmetacrilato (PMMA) é um polímero amorfo com transparência ótica excecional, alto índice de refração e boa resistência ao envelhecimento atmosférico. É um dos plásticos mais biocompatíveis e, por isso, há muito tempo é utilizado como material para óculos e lentes intraoculares, próteses dentárias, componentes de bombas de sangue, reservatórios, membranas de dialisadores e, na forma de um composto de monómero em pó, como «cimento ósseo» para fixação de próteses articulares. Derivados finamente reticulados, como PHEMA ou PAAm, formam hidrogéis, que são utilizados, entre outras coisas, em lentes de contacto gelatinosas.
O poliestireno (PS), obtido por polimerização radicalar, é geralmente atático e amorfo. Na versão GPPS, é transparente, rígido e adequado para moldagem por injeção, enquanto a modificação com borracha (HIPS) aumenta a resistência ao impacto e à fissuração. Na biomedicina, o PS é usado principalmente como material para recipientes de cultura celular, garrafas rotativas, componentes de kits de diagnóstico e filtragem. O copolímero ABS, que contém acrilonitrilo e butadieno, oferece maior resistência química e melhor estabilidade dimensional, sendo usado, por exemplo, em caixas de dispositivos médicos e componentes de dialisadores.
No grupo dos poliésteres, o polietileno tereftalato (PET) é extremamente importante. É um polímero altamente cristalino com um ponto de fusão elevado, hidrofóbico e resistente à hidrólise em ambientes ácidos fracos. O PET na forma de fibras é conhecido como Dacron® e tem sido utilizado há anos em próteses vasculares, suturas cirúrgicas, malhas cirúrgicas e componentes de válvulas cardíacas.
Graças às inúmeras ligações de hidrogénio entre os grupos amida, as poliamidas (nylons) formam fibras com excelente resistência mecânica, ideais para a formação de fios. No entanto, as poliamidas são higroscópicas – absorvem água, que atua como plastificante, reduzindo o seu módulo de elasticidade e resistência, e em condições biológicas, podem sofrer hidrólise com a participação de enzimas proteolíticas. Por esta razão, os nylons clássicos perdem as suas propriedades ao longo do tempo num ambiente in vivo e são hoje mais utilizados como materiais de sutura com um tempo de permanência limitado no corpo do que como implantes permanentes.
Os fluoropolímeros, principalmente o PTFE (Teflon®), distinguem-se por um conjunto único de características: cristalinidade muito elevada, baixo coeficiente de atrito, baixa energia superficial e excelente resistência química. O PTFE tem uma resistência à tração relativamente baixa, mas pode ser processado por sinterização de pó e, após tratamento adequado, microporoso, formando uma estrutura ePTFE. Este material é amplamente utilizado como implante vascular, material para cateteres e componentes que exigem excelente deslizamento e inércia química.
Entre as borrachas e elastómeros, a borracha de silicone, composta por cadeias de polissiloxano com grupos metilo, ocupa um lugar especial. Na sua forma reticulada, cria um material macio e flexível com muito boa biocompatibilidade, utilizado, entre outras coisas, em implantes mamários, elétrodos de pacemakers, drenos e vários componentes protéticos macios.
Os poliuretanos podem ser criados para atingir um vasto leque de módulos – desde elastómeros macios a espumas rígidas. Na medicina, são utilizados como revestimentos, tubos, componentes de dispositivos mecânicos e como materiais com maior resistência à abrasão em contacto com sangue e tecidos moles. Graças à presença de segmentos macios e duros e à possibilidade de modificação química, os poliuretanos são um dos polímeros mais versáteis para aplicações biomédicas.
Outro grupo é formado por polímeros de alta resistência: poliacetais (POM, Delrin®), polissulfonas (Udel®) e policarbonatos (Lexan®). As cadeias principais destes polímeros são rígidas, apresentam alta resistência térmica e química e boas propriedades mecânicas. Por este motivo, são utilizados em elementos estruturais de dispositivos médicos, componentes de bombas, válvulas, carcaças e alguns deles estão a ser testados como potenciais materiais para implantes.
Os polímeros biodegradáveis estão a tornar-se cada vez mais importantes, em particular o PLA, o PGA, copolímeros PLGA, polidioxanona, polialcanolactonas e carbonatos. Estes são principalmente poliésteres do grupo dos ácidos α-hidroxi, que sofrem degradação por hidrólise das ligações éster, dando origem a metabolitos que são incorporados no ciclo de Krebs (ácido lático, ácido glicólico) e, por fim, excretados como dióxido de carbono e água. O tempo de degradação do PLGA pode ser regulado pela composição do copolímero e pelos parâmetros de processamento, tornando-o um excelente material para estruturas de engenharia de tecidos e transportadores de medicamentos na forma de microesferas. O PGA funciona bem como sutura absorvível e material de malha cirúrgica, enquanto o PLA, devido à sua rigidez superior, pode servir como um elemento de suporte temporário na osteossíntese.
Esterilização de biomateriais poliméricos
Ao contrário dos metais e de muitas cerâmicas, os polímeros têm resistência térmica e química limitada, o que torna a escolha do método de esterilização uma etapa fundamental no desenvolvimento de um dispositivo médico.”
A esterilização com ar seco, realizada a temperaturas entre 160 °C e 190 °C, é adequada apenas para polímeros com estabilidade térmica muito elevada, como PTFE ou silicone. Para a maioria dos plásticos, incluindo polietileno e PMMA, estas temperaturas excedem os seus pontos de amolecimento e fusão, levando à sua deformação e degradação.
A autoclavagem, ou esterilização a vapor sob pressão a uma temperatura de aproximadamente 125 °C a 130 °C, é mais suave em termos térmicos, mas apresenta outros requisitos: o material deve ser resistente à água quente e ao vapor. Polímeros suscetíveis à hidrólise, como certas poliamidas, PVC ou POM, podem degradar-se ou sofrer fissuras por tensão e não são adequados para esterilização repetida a vapor.
O gás óxido de etileno é muito utilizado, pois permite esterilizar os produtos a baixas temperaturas. Embora este método seja relativamente suave para o material, requer o controlo dos resíduos de gás e uma aeração suficientemente longa. No entanto, alguns polímeros podem sofrer uma degradação gradual ou descoloração, mesmo nessas condições.
A esterilização por radiação utilizando fontes de Co-60 é muito eficaz, mas a radiação ionizante pode causar cisão (quebra da cadeia) ou reticulação adicional, dependendo da estrutura do polímero. No polietileno, uma dose elevada leva à formação de um material duro e frágil, como resultado do corte e da ligação simultâneos da cadeia. O polipropileno, por outro lado, é suscetível a descoloração e fragilidade após a irradiação, verificando-se a degradação das propriedades ao longo do tempo após a esterilização. Portanto, para algumas aplicações, os aditivos sensíveis à radiação são evitados e a composição é selecionada para minimizar os efeitos adversos.
Alterações superficiais
Como a maioria das interações biológicas ocorre nos primeiros nanómetros da superfície, uma ferramenta fundamental na engenharia de polímeros é a modificação da camada superficial, muitas vezes sem alterar significativamente as propriedades do material.
Em dispositivos que entram em contacto com sangue, como dialisadores, próteses vasculares, válvulas artificiais, sistemas de circulação extracorpórea, o problema mais importante é a trombose e a adesão plaquetária. A abordagem clássica consiste em imobilizar a heparina e os seus análogos na superfície do polímero. A heparina, um glicosaminoglicano ácido, inibe a cascata de coagulação, mas a sua ligação permanente à superfície é difícil, e a libertação lenta pode ser tanto desejável como problemática – o «crescimento excessivo» demasiado rápido da superfície com uma camada de proteínas plasmáticas pode reduzir a disponibilidade de heparina no sangue.
Outra estratégia consiste em criar superfícies que adsorvem preferencialmente a albumina, o que é observado como um fenómeno associado à redução da adesão plaquetária. Os revestimentos de fibronectina são utilizados quando o objetivo é colonizar a superfície com células endoteliais, por exemplo, em tentativas de criar superfícies vasculares «biológicas» em enxertos sintéticos. Os revestimentos de alginato, devido à sua boa biocompatibilidade e degradação controlável, foram testados como camadas para melhorar a compatibilidade das próteses vasculares.
Um grande grupo consiste em modificações físico-químicas que alteram a molhabilidade, a energia superficial, a carga e a topografia. Estas incluem tratamentos com plasma (oxigénio, azoto e plasma de flúor), deposição de vapor de revestimentos finos de silício e fluoropolímeros, enxertia de hidrogel e implantação de iões. O objetivo pode ser aumentar a resistência à abrasão e corrosão (por exemplo, revestimentos de diamante, anodização) ou controlar a adsorção de proteínas e a adesão celular.
Por exemplo, os revestimentos de óxido de polietileno (PEO) reduzem significativamente a adsorção de proteínas e a adesão celular, tornando-os candidatos promissores para superfícies «antiadesivas» para sangue e células. Por sua vez, os revestimentos hidrofílicos, com uma proporção selecionada de interações polares e de dispersão, podem promover a adsorção de proteínas «passivas» e reduzir a ativação plaquetária.
Outro conceito interessante é o método de perfusão salina através das paredes de tubos porosos. O fluxo da solução salina através dos microporos cria uma fina camada de fluido que separa o sangue do material, o que pode reduzir significativamente a adesão celular e a formação de coágulos. Este método foi testado em tubos porosos feitos de PE, ePTFE, polissulfona e cerâmica de óxido, entre outros, com resultados promissores tanto in vitro como in vivo.
Superfícies com gradiente químico
Estudos clássicos sobre a influência das propriedades da superfície no comportamento de células ou proteínas exigem a preparação de muitas amostras com diferentes modificações, um processo demorado e sensível à variabilidade biológica. A resposta para esse problema são as superfícies com gradiente químico – substratos cujas propriedades mudam gradualmente ao longo de um único eixo.
No caso dos polímeros, foram desenvolvidos métodos para criar gradientes de molhabilidade em substratos de polietileno utilizando plasma RF ou descarga corona. Uma folha de polímero é movida sob um elétrodo para que o tempo de exposição ao plasma mude gradualmente. Quanto maior a exposição, maior o conteúdo de grupos polares oxigenados na superfície e menor o ângulo de molhabilidade da água, o que corresponde a uma maior hidrofilicidade. Desta forma, é possível obter uma superfície na qual o ângulo de molhabilidade diminui suavemente, por exemplo, de 95° a 45° ao longo de vários centímetros.
Este tipo de substrato foi utilizado para estudar a adesão e proliferação de vários tipos de células, incluindo células de ovário de hamster chinês (CHO), fibroblastos e células endoteliais. Verificou-se que a adesão, a disseminação e o crescimento máximos ocorreram na área de hidrofobicidade média, correspondente a um ângulo de contacto de aproximadamente 50° a 55°. Tanto os fragmentos de superfície altamente hidrofóbicos como os altamente hidrofílicos apresentaram uma colonização celular mais fraca.
Uma tendência semelhante foi observada para a adsorção de proteínas séricas. A quantidade máxima de proteínas, incluindo fibronectina e vitronectina, também foi adsorvida na área de molhabilidade intermediária, o que se correlaciona com a adesão e o crescimento celular ideais. Conclui-se que, do ponto de vista da engenharia de superfícies, existe uma «janela» de molhabilidade na qual a adsorção favorável de proteínas adesivas e a preservação celular são promovidas simultaneamente.
A técnica do gradiente químico foi então alargada aos gradientes de grupos funcionais – por exemplo, –COOH, –CH₂OH, –CONH₂ ou –CH₂NH₂ – obtidos por uma combinação de tratamento corona, enxerto de monómero vinílico e reações de substituição. Isto possibilitou o estudo do efeito da carga superficial, densidade do grupo ionizável ou polaridade no comportamento celular, adesão plaquetária e adsorção de proteínas, ainda numa única experiência.
As superfícies com gradiente químico preparadas desta forma são uma ferramenta poderosa para mapear rapidamente a relação entre as propriedades da superfície e a resposta biológica, reduzindo o número de amostras e diminuindo a variação nos resultados que derivam das diferenças entre as linhas celulares ou condições de cultura. No futuro, poderão ser aplicados conceitos semelhantes em dispositivos de separação, biossensores e «bibliotecas» de superfícies para triagem de alto rendimento de biomateriais.
Resumo – Biomateriais poliméricos
Os biomateriais poliméricos são um grupo extremamente diversificado de materiais, incluindo termoplásticos estruturais rígidos (PE, PP, PET, POM, polissulfonas, policarbonatos), elastómeros macios (silicones, poliuretanos), hidrogéis (PHEMA, PAAm), fluoropolímeros (PTFE) e polímeros biodegradáveis, que são cada vez mais importantes (PLA, PGA, PLGA, polidioxanona). Graças à possibilidade de moldar com precisão a estrutura da cadeia, o peso molecular, o grau de reticulação e a cristalinidade, é possível desenvolver materiais que se adaptam perfeitamente aos requisitos de aplicações específicas – desde conjuntos de infusão descartáveis até implantes de longo prazo e sistemas de administração controlada de medicamentos.
A esterilização e o controlo das interações superficiais com sangue e tecidos continuam a ser desafios fundamentais. Isto requer não só a seleção do polímero adequado, mas também a escolha cuidadosa do método de esterilização e, mais importante ainda, a modificação da superfície para alcançar o perfil de biocompatibilidade desejado. Técnicas modernas, como tratamento com plasma, revestimentos hidrofílicos e hidrofóbicos, imobilização de biomoléculas, enxerto de hidrogel e design de superfícies com gradiente químico, estão a abrir caminho para um controlo mais preciso das respostas biológicas.
Como resultado, os polímeros já não são apenas «plástico na medicina», mas ferramentas altamente projetadas que podem ser adaptadas em termos de composição, estrutura e superfície às exigências de uma tarefa clínica específica. Combinar essa flexibilidade com o conhecimento crescente das interações entre células e materiais significa que os biomateriais poliméricos provavelmente desempenharão um papel ainda maior no futuro da implantologia, engenharia de tecidos e tecnologias médicas.
