Polymerní biomateriály
Obsah
Syntetické polymery se dnes staly jednou z nejdůležitějších skupin biomateriálů, vedle kovů a keramiky. V medicíně se používají v jednorázových výrobcích, protézách, dentálních materiálech, implantátech, obvazech, mimotělních zařízeních, systémech řízeného uvolňování léků a tkáňovém inženýrství.
Jejich postavení je dáno několika klíčovými výhodami. Polymery se relativně snadno zpracovávají – lze je použít k výrobě latexu, fólií, vláken, trubek, porézních nosných konstrukcí a složitých tvarů pomocí dobře vyvinutých technologií zpracování plastů. Vyznačují se širokou škálou mechanických a fyzikálních vlastností, od tvrdých a tuhých konstrukčních materiálů až po měkké elastomery a hydrogely. Kromě toho jsou často levnější a lehčí než kovy a snáze se chemicky a povrchově upravují.
Požadavky na polymerní biomateriály se výrazně neliší od požadavků na jiné implantátové materiály. Především se od nich očekává, že budou biokompatibilní (netoxické, nekarcinogenní, nepyrogenní a nealergenní), sterilizovatelné běžnými metodami (autokláv, ethylenoxid, záření) a že budou mít vhodné mechanické a fyzikální vlastnosti přizpůsobené funkci výrobku a dobrou zpracovatelnost (možnost tváření, vytlačování, vstřikování, tvorby vláken).
Základy polymerace a struktura polymerů
Polymery vznikají spojením malých molekul – monomerů – do dlouhých řetězců. Tento proces může probíhat prostřednictvím kondenzační polymerace (postupně) nebo aditivní polymerace (řetězcové, např. volné radikály).
Při kondenzační polymeraci (krokové reakci) je každá fáze růstu řetězce doprovázena uvolněním malé molekuly, nejčastěji vody nebo alkoholu. Klasickým příkladem je tvorba polyamidů (nylonů) reakcí aminové skupiny s karboxylovou skupinou za vzniku amidové vazby a uvolnění vody. Takto vznikají polyestery, polyamidy, polyuretany, polysiloxany, stejně jako přírodní bílkoviny a polysacharidy, které se také vyrábějí kondenzací s uvolňováním molekul vody.
Kromě polymerace, která je typická pro mnoho lékařských plastů, obsahuje monomer obvykle dvojnou vazbu, která se rozbije pod vlivem iniciátoru – obvykle volného radikálu generovaného například peroxidy (benzoylperoxidem) za přítomnosti tepla nebo UV záření. Takto vzniká řada populárních polymerů, jako je polyethylen, polypropylen, polyvinylchlorid, polystyren a poly(methylmethakrylát).
Struktura polymerní makromolekuly určuje její vlastnosti. Řetězce mohou být lineární, rozvětvené nebo zesítěné. Lineární polymery (např. klasické polyestery nebo polyamidy) mohou do značné míry krystalizovat a tvořit semikrystalický systém, ve kterém se střídají uspořádané oblasti s amorfními. Zesíťování – jako v případě silikonových elastomerů nebo přírodního kaučuku po vulkanizaci – omezuje pohyblivost řetězců, často brání krystalizaci a vede k tvorbě tuhých trojrozměrných sítí.
Vlastnosti polymerů silně závisí na stupni polymerace, tj. na počtu opakujících se jednotek v řetězci, a na umístění a rozložení substituentů. Čím vyšší je molekulová hmotnost, tím nižší je pohyblivost řetězců, což se promítá do větší pevnosti a tepelné stability, ale také do obtížnějšího zpracování. Materiál se obvykle popisuje průměrnou hodnotou Mn (početní průměrná hmotnost) a Mw (hmotnostní průměrná hmotnost), přičemž poměr Mw/Mn určuje polydisperzitu, která je důležitá pro viskozitu taveniny a průběh zpracování.
Dalším důležitým parametrem je taktičnost, tj. pořadí substituentů podél řetězce. U vinylových polymerů se v závislosti na uspořádání postranních skupin rozlišují izotaktické, syndiotaktické a ataktické konfigurace. Izotaktické a syndiotaktické uspořádání podporuje krystalizaci, i když jsou postranní skupiny velké, zatímco ataktická konfigurace obvykle vede k amorfní struktuře, jako je tomu v případě typického polystyrenu.
Polymery se také vyznačují přechodovými teplotami: teplotou skelného přechodu (Tg) a teplotou tání (Tm). Pod Tg se amorfní polymer chová jako sklo – je tuhý a křehký, nad Tg se chová jako gumové těleso nebo viskózní kapalina. U semikrystalických polymerů popisuje Tm přechod z krystalické fáze do kapalného stavu. Poloha Tg a Tm závisí mimo jiné na molekulové hmotnosti, přítomnosti postranních skupin, stupni zesíťování a krystalinitě.
Nejdůležitější polymery používané jako biomateriály
Ačkoli lze relativně snadno získat stovky polymerů, v lékařské praxi se běžně používá asi tucet typů, které si získaly dobrou pověst z hlediska biokompatibility, mechanických vlastností a sterilizovatelnosti.
Polyvinylchlorid (PVC) je amorfní, tuhý polymer, jehož řetězec obsahuje velké chloridové skupiny. Díky vysoké teplotě skelného přechodu (přibližně 75–105 °C) je v čistém stavu tvrdý a křehký. Proto se do PVC přidávají změkčovadla, jako je di-2-ethylhexylftalát (DEHP), stejně jako tepelné stabilizátory a maziva pro zpracování. Složení přísad určuje jeho pružnost, odolnost proti extrakci složek krví a tekutinami a stabilitu během sterilizace v autoklávu. PVC je základním materiálem pro vaky na skladování krve a infuzních tekutin, infuzní soupravy, komponenty dialyzátorů, trubice, katétry a lékařské nádoby.
Polyethylen (PE) se vyskytuje v mnoha variantách: LDPE, HDPE, LLDPE, VLDPE a UHMWPE s ultra vysokou molekulovou hmotností. Změnou polymeračních podmínek a typu katalyzátoru lze regulovat stupeň rozvětvení řetězce, krystalinitu a hustotu. LDPE je více rozvětvený a měkký, zatímco HDPE je lineární a vysoce krystalický. Zvláště důležitý je UHMWPE (Mw > 2·10⁶ g/mol), který kombinuje vysokou odolnost proti oděru, dobré mechanické vlastnosti a biokompatibilitu, díky čemuž je vhodný pro použití v kloubních endoprotézách jako kyčelní jamka nebo kloubní povrch v kolenních protézách.
Polypropylen (PP) má podobné vlastnosti jako polyethylen, ale díky přítomnosti methylových skupin má o něco vyšší tuhost a vyšší teplotu tání. Důležitou roli zde hraje stereospecifická polymerace s katalyzátory Ziegler–Natta, při které vzniká izotaktický polymer. PP se vyznačuje vynikající odolností proti praskání pod napětím a vysokou „ohybovou životností“, proto se používá mimo jiné v jednorázových injekčních stříkačkách, membránách oxygenátorů, chirurgických stezích, netkaných textiliích a některých cévních protézách.
Poly(methylmethakrylát) (PMMA) je amorfní polymer s výjimečnou optickou průhledností, vysokým indexem lomu a dobrou odolností proti stárnutí vlivem atmosférických podmínek. Je to jeden z nejbiokompatibilnějších plastů, a proto se již dlouho používá jako materiál pro brýlové čočky a nitrooční čočky, zubní protézy, součásti krevních pump, zásobníky, membrány dialýzových přístrojů a ve formě kompozitu monomerového prášku jako „kostní cement“ pro fixaci kloubních protéz. Tenké zesítěné deriváty, jako je PHEMA nebo PAAm, tvoří hydrogely používané mimo jiné v měkkých kontaktních čočkách.
Polystyren (PS), získaný volně radikálovou polymerací, je obvykle ataktický a amorfní. Ve verzi GPPS je transparentní, tuhý a vhodný pro vstřikování, zatímco modifikace kaučukem (HIPS) zvyšuje rázovou pevnost a odolnost proti praskání. V biomedicíně se PS používá především jako materiál pro nádoby na buněčné kultury, rotační lahve, diagnostické a filtrační soupravy. Kopolymer ABS, obsahující akrylonitril a butadien, nabízí větší chemickou odolnost a lepší rozměrovou stabilitu a používá se například v krytech lékařských přístrojů a součástech dialyzátorů.
Ve skupině polyesterů má klíčový význam polyethylentereftalát (PET). Jedná se o vysoce krystalický polymer s vysokou teplotou tání, hydrofobní a odolný vůči hydrolýze ve slabě kyselém prostředí. PET ve formě vláken je známý pod názvem Dacron® a již řadu let se používá v cévních protézách, chirurgických stezích, chirurgických sítích a součástech srdečních chlopní.
Polyamidy (nylon) díky četným vodíkovým vazbám mezi amidovými skupinami tvoří vlákna s velmi dobrou mechanickou pevností, která jsou ideální pro výrobu nití. Polyamidy jsou však hygroskopické – absorbují vodu, která působí jako změkčovadlo, snižuje jejich modul pružnosti a pevnost a v biologických podmínkách mohou podléhat hydrolýze za účasti proteolytických enzymů. Z tohoto důvodu klasické nylony v průběhu času ztrácejí své vlastnosti v prostředí in vivo a dnes se častěji používají jako šicí materiály s omezenou dobou setrvání v těle než jako trvalé implantáty.
Fluoropolymery, především PTFE (Teflon®), se vyznačují jedinečnou sadou vlastností: velmi vysokou krystalinitou, nízkým koeficientem tření, nízkou povrchovou energií a vynikající chemickou odolností. PTFE má relativně nízkou pevnost v tahu, ale lze jej zpracovat práškovým slinováním a po vhodné úpravě mikroporézním způsobem, čímž vzniká struktura ePTFE. Tento materiál je široce používán jako cévní implantát, materiál pro katétry a komponenty vyžadující vynikající kluznost a chemickou inertnost.
Mezi kaučuky a elastomery zaujímá zvláštní místo silikonový kaučuk, který se skládá z polysiloxanových řetězců s methylovými skupinami. Ve své zesítěné formě vytváří měkký, pružný materiál s velmi dobrou biokompatibilitou, který se používá mimo jiné v prsních implantátech, elektrodách kardiostimulátorů, drenážích a různých měkkých protetických komponentách.
Polyuretany mohou být navrženy tak, aby dosahovaly široké škály modulů – od měkkých elastomerů po tuhé pěny. V medicíně se používají jako povlaky, trubky, součásti mechanických zařízení a jako materiály se zvýšenou odolností proti oděru při kontaktu s krví a měkkými tkáněmi. Díky přítomnosti měkkých a tvrdých segmentů a možnosti chemické modifikace jsou polyuretany jedním z nejuniverzálnějších polymerů pro biomedicínské aplikace.
Další skupinu tvoří vysoce pevné polymery: polyacetály (POM, Delrin®), polysulfony (Udel®) a polykarbonáty (Lexan®). Mají tuhé hlavní řetězce, vysokou tepelnou a chemickou odolnost a dobré mechanické vlastnosti. Z tohoto důvodu se používají ve strukturálních prvcích zdravotnických zařízení, součástech čerpadel, ventilech, krytech a některé z nich se testují jako potenciální implantátové materiály.
Biologicky rozložitelné polymery nabývají na významu, zejména PLA, PGA, PLGA kopolymery, polydioxanon, polyalkanolaktony a karbonáty. Jedná se převážně o polyestery ze skupiny α-hydroxy kyselin, které se rozkládají hydrolýzou esterových vazeb, což vede k metabolitům, které jsou začleněny do Krebsova cyklu (kyselina mléčná, kyselina glykolová) a nakonec vylučovány jako oxid uhličitý a voda. Doba rozkladu PLGA může být regulována složením kopolymeru a parametry zpracování, což z něj činí vynikající materiál pro tkáňové inženýrské nosné struktury a nosiče léčiv ve formě mikrosfér. PGA funguje dobře jako vstřebatelný šicí materiál a materiál pro chirurgické síťky, zatímco PLA může díky své vyšší tuhosti sloužit jako dočasný podpůrný prvek při osteosyntéze.
Sterilizace polymerních biomateriálů
Na rozdíl od kovů a mnoha keramických materiálů mají polymery omezenou tepelnou a chemickou odolnost, což činí výběr metody sterilizace klíčovým krokem při navrhování zdravotnického prostředku.
Sterilizace suchým vzduchem, prováděná při teplotách 160–190 °C, je vhodná pouze pro polymery s velmi vysokou tepelnou stabilitou, jako je PTFE nebo silikon. U většiny plastů, včetně polyethylenu a PMMA, tyto teploty překračují jejich teploty měknutí a tání, což vede k deformaci a degradaci.
Autoklávování, neboli sterilizace párou pod tlakem při teplotě přibližně 125–130 °C, je šetrnější z hlediska tepla, ale má jiné požadavky: materiál musí být odolný vůči horké vodě a páře. Polymery náchylné k hydrolýze, jako jsou některé polyamidy, PVC nebo POM, se mohou rozkládat nebo trpět prasklinami způsobenými napětím a nejsou vhodné pro opakovanou sterilizaci párou.
Velmi často se používá plynný ethylenoxid, protože umožňuje sterilizaci produktů při nízkých teplotách. Ačkoli je tato metoda relativně šetrná k materiálu, vyžaduje kontrolu zbytků plynu a dostatečně dlouhé provzdušňování. Některé polymery však mohou i za těchto podmínek podléhat postupné degradaci nebo zabarvení.
Sterilizace zářením pomocí zdrojů Co-60 je velmi účinná, ale ionizující záření může v závislosti na struktuře polymeru způsobit štěpení (rozbití řetězce) nebo dodatečné zesíťování. U polyethylenu vede vysoká dávka k vytvoření tvrdého, křehkého materiálu v důsledku současného rozbití a spojení řetězce. Polypropylen je naopak náchylný k zabarvení a křehkosti po ozáření, přičemž degradace vlastností pokračuje i po sterilizaci. Proto se u některých aplikací vyhýbá aditivům citlivým na záření a složení se volí tak, aby se minimalizovaly nežádoucí účinky.
Změny povrchu
Vzhledem k tomu, že většina biologických interakcí probíhá v prvních několika nanometrech povrchu, je klíčovým nástrojem v polymerním inženýrství modifikace povrchové vrstvy, často bez významné změny vlastností hmoty.
U zařízení, která přicházejí do styku s krví – dialyzátory, cévní protézy, umělé chlopně, mimotělní oběhové systémy – je nejdůležitějším problémem trombóza a adheze krevních destiček. Klasickým přístupem je imobilizace heparinu a jeho analogů na povrchu polymeru. Heparin, kyselý glykosaminoglykan, inhibuje koagulační kaskádu, ale jeho trvalá vazba na povrch je obtížná a pomalé uvolňování může být jak žádoucí, tak problematické – příliš rychlý „přerůstání“ povrchu vrstvou plazmatických proteinů může snížit dostupnost heparinu v krvi.
Další strategií je vytvoření povrchů, které preferenčně adsorbují albumin, což je jev spojený se sníženou adhezí krevních destiček. Fibronektinové povlaky se používají tam, kde je cílem kolonizovat povrch endoteliálními buňkami, např. při pokusech o vytvoření „biologických“ cévních povrchů na syntetických štěpech. Alginátové povlaky byly díky své dobré biokompatibilitě a kontrolovatelné degradaci testovány jako vrstvy pro zlepšení kompatibility cévních protéz.
Velkou skupinu tvoří fyzikálně-chemické úpravy, které mění smáčivost, povrchovou energii, náboj a topografii. Patří mezi ně plazmové úpravy (kyslíkové, dusíkové a fluorové plazma), depozice tenkých vrstev křemíku a fluoropolymerů z plynné fáze, roubování hydrogelů a implantace iontů. Cílem může být zvýšení odolnosti proti oděru a korozi (např. diamantové povlaky, eloxování) nebo kontrola adsorpce bílkovin a adheze buněk.
Například povlaky z polyethylenoxidu (PEO) významně snižují adsorpci bílkovin a adhezi buněk, což z nich činí slibné kandidáty pro „neadhezivní“ povrchy pro krev a buňky. Naopak hydrofilní povlaky s vybraným poměrem polárních a disperzních interakcí mohou podporovat adsorpci „pasivních“ bílkovin a snižovat aktivaci krevních destiček.
Dalším zajímavým konceptem je metoda perfúze fyziologického roztoku přes stěny porézních trubiček. Proud fyziologického roztoku přes mikroporézní stěny vytváří tenkou vrstvu tekutiny, která odděluje krev od materiálu, což může výrazně snížit adhezi buněk a tvorbu sraženin. Tato metoda byla testována na porézních trubičkách vyrobených mimo jiné z PE, ePTFE, polysulfonu a oxidové keramiky, s nadějnými výsledky jak in vitro, tak in vivo.
Chemogradientní povrchy
Klasické studie vlivu povrchových vlastností na chování buněk nebo proteinů vyžadují přípravu mnoha vzorků s různými modifikacemi, což je časově náročné a citlivé na biologickou variabilitu. Řešením tohoto problému jsou chemogradientní povrchy – substráty, jejichž vlastnosti se postupně mění podél jedné osy.
V případě polymerů byly vyvinuty metody pro vytváření gradientů smáčivosti na polyetylenových substrátech pomocí RF plazmy nebo korónového výboje. Polymerová fólie se pohybuje pod elektrodou tak, aby se postupně měnila doba vystavení plazmě. Čím delší je doba vystavení, tím vyšší je obsah okysličených polárních skupin na povrchu a tím nižší je smáčecí úhel vody, což odpovídá větší hydrofilnosti. Tímto způsobem je možné získat povrch, na kterém se smáčecí úhel plynule snižuje, např. z 95° na 45° na délce několika centimetrů.
Tento typ substrátu byl použit ke studiu adheze a proliferace různých typů buněk, včetně buněk vaječníků čínského křečka (CHO), fibroblastů a endoteliálních buněk. Bylo zjištěno, že maximální adheze, šíření a růst nastaly v oblasti střední hydrofilnosti, což odpovídá kontaktnímu úhlu přibližně 50–55°. Jak vysoce hydrofobní, tak vysoce hydrofilní povrchové fragmenty vykazovaly horší kolonizaci buněk.
Podobný trend byl pozorován u adsorpce sérových proteinů. Maximální množství proteinů, včetně fibronektinu a vitronektinu, bylo také adsorbováno v oblasti střední smáčivosti, což koreluje s optimální adhezí a růstem buněk. Z pohledu povrchového inženýrství z toho vyplývá, že existuje „okno“ smáčivosti, ve kterém je současně podporována příznivá adsorpce adhezivních proteinů a zachování buněk.
Technika chemického gradientu byla poté rozšířena na gradienty funkčních skupin – například –COOH, –CH₂OH, –CONH₂ nebo –CH₂NH₂ – získané kombinací korónové úpravy, roubování vinylových monomerů a substitučních reakcí. To umožnilo studovat vliv povrchového náboje, hustoty ionizovatelných skupin nebo polarity na chování buněk, adhezi krevních destiček a adsorpci bílkovin, a to stále v rámci jediného experimentu.
Chemicky gradientové povrchy připravené tímto způsobem jsou účinným nástrojem pro rychlé mapování vztahu mezi vlastnostmi povrchu a biologickou reakcí, což snižuje počet vzorků a omezuje rozdíly ve výsledcích vyplývající z rozdílů mezi buněčnými liniemi nebo kultivačními podmínkami. V budoucnu mohou být podobné koncepty aplikovány v separačních zařízeních, biosenzorech a povrchových „knihovnách“ pro vysoce výkonné screeningové testování biomateriálů.
Shrnutí – Polymerní biomateriály
Polymerní biomateriály představují velmi rozmanitou skupinu materiálů, která zahrnuje tvrdé strukturální termoplasty (PE, PP, PET, POM, polysulfony, polykarbonáty), měkké elastomery (silikony, polyuretany), hydrogely (PHEMA, PAAm), fluoropolymery (PTFE) a stále důležitější biologicky rozložitelné polymery (PLA, PGA, PLGA, polydioxanon). Díky možnosti přesného tvarování řetězcové struktury, molekulové hmotnosti, stupně zesíťování a krystalinity je možné navrhovat materiály, které jsou dokonale přizpůsobeny požadavkům konkrétních aplikací – od jednorázových infuzních setů po dlouhodobé implantáty a systémy řízeného uvolňování léčiv.
Sterilizace a kontrola povrchových interakcí s krví a tkáněmi zůstávají klíčovými výzvami. To vyžaduje nejen výběr vhodného polymeru, ale také pečlivý výběr metody sterilizace a, co je nejdůležitější, povrchovou modifikaci, aby bylo dosaženo požadovaného profilu biokompatibility. Moderní techniky, jako je plazmová úprava, hydrofilní a hydrofobní povlaky, imobilizace biomolekul, štěpování hydrogelů a chemicky gradientní povrchový design, připravují půdu pro přesnější kontrolu biologických reakcí.
V důsledku toho již polymery nejsou pouze „plasty v medicíně“, ale vysoce technicky vyspělé nástroje, které lze přizpůsobit z hlediska složení, struktury a povrchu požadavkům konkrétního klinického úkolu. Kombinace této flexibility s rostoucími znalostmi o interakcích mezi buňkami a materiály znamená, že polymerní biomateriály budou pravděpodobně hrát ještě větší roli v budoucnosti implantologie, tkáňového inženýrství a lékařských technologií.
