Polymeer biomaterialen
Inhoudsopgave
Synthetische polymeren zijn vandaag de dag, naast metalen en keramiek, een van de belangrijkste groepen biomaterialen geworden. In de geneeskunde worden ze gebruikt in wegwerpproducten, prothesen, tandheelkundige materialen, implantaten, verbandmiddelen, extracorporale apparaten, systemen voor gecontroleerde medicijnafgifte en weefseltechnologie.
Hun positie is te danken aan een aantal belangrijke voordelen. Polymeren zijn relatief eenvoudig te verwerken – ze kunnen worden gebruikt voor de productie van latex, folies, vezels, buizen, poreuze scaffolds en complexe vormen met behulp van goed ontwikkelde kunststofverwerkingstechnologieën. Ze worden gekenmerkt door een breed scala aan mechanische en fysische eigenschappen, van harde en stijve constructiematerialen tot zachte elastomeren en hydrogels. Bovendien zijn ze vaak goedkoper en lichter dan metalen en gemakkelijker chemisch en oppervlakkig te modificeren.
De vereisten voor polymere biomaterialen verschillen niet significant van die voor andere implantaatmaterialen. Ze moeten vooral biocompatibel zijn (niet-toxisch, niet-carcinogeen, niet-pyrogeen en niet-allergeen), steriliseerbaar met gangbare methoden (autoclaaf, ethyleenoxide, straling), en beschikken over geschikte mechanische en fysische eigenschappen die zijn aangepast aan de functie van het product en een goede verwerkbaarheid (mogelijkheid tot vormen, extruderen, spuitgieten, vezelvorming).
Basisprincipes van polymerisatie en polymeerstructuur
Polymeren worden gevormd door kleine moleculen – monomeren – te combineren tot lange ketens. Dit proces kan plaatsvinden door middel van condensatiepolymerisatie (stapsgewijs) of additiepolymerisatie (keten, bijv. vrije radicalen).
Bij condensatiepolymerisatie (stapsgewijze reactie) gaat elke fase van de ketenvorming gepaard met het vrijkomen van een klein molecuul, meestal water of alcohol. Een klassiek voorbeeld is de vorming van polyamiden (nylons) door de reactie van een aminogroep met een carboxylgroep, waarbij een amidebinding ontstaat en water vrijkomt. Zo ontstaan polyesters, polyamiden, polyurethanen, polysiloxanen, maar ook natuurlijke eiwitten en polysacchariden, die eveneens worden gevormd door condensatie met vrijkomende watermoleculen.
Naast polymerisatie, wat typisch is voor veel medische kunststoffen, bevat het monomeer meestal een dubbele binding, die wordt verbroken onder invloed van een initiator – meestal een vrije radicaal die bijvoorbeeld wordt gegenereerd door peroxiden (benzoylperoxide) in aanwezigheid van warmte of UV-straling. Zo ontstaan een aantal populaire polymeren, zoals polyethyleen, polypropyleen, polyvinylchloride, polystyreen en polymethylmethacrylaat.
De structuur van een polymeermacromolecuul bepaalt de eigenschappen ervan. Kettingen kunnen lineair, vertakt of verknoopt zijn. Lineaire polymeren (bijvoorbeeld klassieke polyesters of polyamiden) kunnen in aanzienlijke mate kristalliseren, waardoor een semi-kristallijn systeem ontstaat waarin geordende gebieden naast amorfe gebieden bestaan. Vernetting – zoals in het geval van siliconenelastomeren of natuurlijk rubber na vulkanisatie – beperkt de mobiliteit van de ketens, voorkomt vaak kristallisatie en leidt tot de vorming van stijve driedimensionale netwerken.
De eigenschappen van polymeren zijn sterk afhankelijk van de polymerisatiegraad, d.w.z. het aantal herhalende eenheden in de keten, en van de locatie en verdeling van substituenten. Hoe hoger het molecuulgewicht, hoe lager de mobiliteit van de ketens, wat zich vertaalt in een grotere sterkte en thermische stabiliteit, maar ook in een moeilijkere verwerking. Het materiaal wordt meestal beschreven door de gemiddelde Mn (getalsgemiddelde massa) en Mw (gewichtsgemiddelde massa), en de Mw/Mn-verhouding bepaalt de polydispersiteit, die belangrijk is voor de viscositeit van de smelt en het verloop van de verwerking.
Een andere belangrijke parameter is tacticiteit, d.w.z. de volgorde van substituenten langs de keten. In vinylpolymeren worden, afhankelijk van de rangschikking van de zijgroepen, isotactische, syndiotactische en atactische configuraties onderscheiden. Iso- en syndiotactische rangschikkingen bevorderen kristallisatie, zelfs als de zijgroepen groot zijn, terwijl de atactische configuratie meestal leidt tot een amorfe structuur, zoals in het geval van typisch polystyreen.
Polymeren worden ook gekenmerkt door overgangstemperaturen: glasovergangstemperatuur (Tg) en smelttemperatuur (Tm). Onder Tg gedraagt een amorf polymeer zich als glas – stijf en broos, daarboven als een rubberen lichaam of viskeuze vloeistof. Voor semi-kristallijne polymeren beschrijft Tm de overgang van de kristallijne fase naar de vloeibare toestand. De positie van Tg en Tm hangt onder andere af van het molecuulgewicht, de aanwezigheid van zijgroepen, de mate van verknoping en kristalliniteit.
De belangrijkste polymeren die als biomaterialen worden gebruikt
Hoewel honderden polymeren relatief eenvoudig kunnen worden verkregen, worden in de medische praktijk doorgaans een tiental soorten gebruikt, die een goede reputatie hebben opgebouwd op het gebied van biocompatibiliteit, mechanische eigenschappen en steriliseerbaarheid.
Polyvinylchloride (PVC) is een amorf, hard polymeer waarvan de keten grote chloridegroepen bevat. Door zijn hoge glasovergangstemperatuur (ca. 75–105 °C) is het in zuivere vorm hard en broos. Daarom worden aan PVC weekmakers zoals di-2-ethylhexylftalaat (DEHP), thermische stabilisatoren en smeermiddelen toegevoegd. De samenstelling van de additieven bepaalt de flexibiliteit, de weerstand tegen extractie van componenten door bloed en andere vloeistoffen en de stabiliteit tijdens autoclaafsterilisatie. PVC is het basismateriaal voor bloed- en infuusvloeistofzakken, infuussets, dialysecomponenten, slangen, katheters en medische containers.
Polyethyleen (PE) is er in vele varianten: LDPE, HDPE, LLDPE, VLDPE en UHMWPE met een ultrahoge moleculaire massa. Door de polymerisatieomstandigheden en het type katalysator te wijzigen, kunnen de mate van ketenvertakking, kristalliniteit en dichtheid worden geregeld. LDPE is meer vertakt en zacht, terwijl HDPE lineair en zeer kristallijn is. Van bijzonder belang is UHMWPE (Mw > 2·10⁶ g/mol), dat een hoge slijtvastheid, goede mechanische eigenschappen en biocompatibiliteit combineert, waardoor het geschikt is voor gebruik in gewrichtsendoprothesen als heupkom of gewrichtsoppervlak in knieprothesen.
Polypropyleen (PP) heeft eigenschappen die vergelijkbaar zijn met die van polyethyleen, maar door de aanwezigheid van methylgroepen heeft het een iets hogere stijfheid en een hoger smeltpunt. Stereospecifieke polymerisatie met Ziegler-Natta-katalysatoren, waarbij een isotactisch polymeer wordt geproduceerd, speelt hierbij een belangrijke rol. PP onderscheidt zich door zijn uitstekende weerstand tegen spanningsscheuren en hoge ‘buiglevensduur’, waardoor het onder andere wordt gebruikt in wegwerpspuiten, oxygenatormembranen, chirurgische hechtingen, non-wovens en sommige vasculaire prothesen.
Poly(methylmethacrylaat) (PMMA) is een amorf polymeer met een uitzonderlijke optische transparantie, een hoge brekingsindex en een goede weerstand tegen atmosferische veroudering. Het is een van de meest biocompatibele kunststoffen en wordt daarom al lang gebruikt als materiaal voor brillen en intraoculaire lenzen, tandprothesen, bloedpomponderdelen, reservoirs, dialysemembranen en, in de vorm van een monomeer-poedercomposiet, als ‘botcement’ voor het bevestigen van gewrichtsprothesen. Dunne, verknoopte derivaten, zoals PHEMA of PAAm, vormen hydrogels die onder andere worden gebruikt in zachte contactlenzen.
Polystyreen (PS), verkregen door vrije-radicaalpolymerisatie, is meestal atactisch en amorf. In de GPPS-versie is het transparant, stijf en zeer geschikt voor spuitgieten, terwijl de rubbermodificatie (HIPS) de slagvastheid en scheurweerstand verhoogt. In de biogeneeskunde wordt PS voornamelijk gebruikt als materiaal voor celkweekvaten, roterende flessen en onderdelen van diagnostische en filtratiekits. ABS-copolymeer, dat acrylonitril en butadieen bevat, biedt een grotere chemische bestendigheid en een betere dimensionale stabiliteit en wordt bijvoorbeeld gebruikt in behuizingen van medische apparatuur en onderdelen van dialyseapparaten.
In de polyestergroep is polyethyleentereftalaat (PET) van cruciaal belang. Het is een zeer kristallijn polymeer met een hoog smeltpunt, hydrofoob en bestand tegen hydrolyse in zwak zure omgevingen. PET in de vorm van vezels staat bekend als Dacron® en wordt al jaren gebruikt in vaatprothesen, chirurgische hechtingen, chirurgische netten en hartklepcomponenten.
Polyamiden (nylons) vormen dankzij talrijke waterstofbruggen tussen amidegroepen vezels met een zeer goede mechanische sterkte, ideaal voor het vormen van draden. Polyamiden zijn echter hygroscopisch: ze absorberen water, dat als weekmaker fungeert en hun elasticiteitsmodulus en sterkte vermindert. In biologische omstandigheden kunnen ze onder invloed van proteolytische enzymen hydrolyse ondergaan. Om deze reden verliezen klassieke nylons na verloop van tijd hun eigenschappen in een in vivo-omgeving en worden ze tegenwoordig vaker gebruikt als hechtmateriaal met een beperkte verblijftijd in het lichaam dan als permanente implantaten.
Fluorpolymeren, voornamelijk PTFE (Teflon®), onderscheiden zich door een unieke reeks eigenschappen: zeer hoge kristalliniteit, lage wrijvingscoëfficiënt, lage oppervlakte-energie en uitstekende chemische bestendigheid. PTFE heeft een relatief lage treksterkte, maar kan worden verwerkt door middel van poedersinteren en, na een passende behandeling, microporiën vormen, waardoor een ePTFE-structuur ontstaat. Dit materiaal wordt veel gebruikt als vasculair implantaat, kathetermateriaal en voor onderdelen die een uitstekende gladheid en chemische inertie vereisen.
Onder rubbers en elastomeren neemt siliconenrubber, dat bestaat uit polysiloxaanketens met methylgroepen, een bijzondere plaats in. In zijn verknoopte vorm vormt het een zacht, flexibel materiaal met een zeer goede biocompatibiliteit, dat onder andere wordt gebruikt in borstimplantaten, pacemakerelektroden, drains en diverse zachte prothetische componenten.
Polyurethanen kunnen worden ontworpen om een breed scala aan modules te realiseren – van zachte elastomeren tot harde schuimen. In de geneeskunde worden ze gebruikt als coatings, buizen, onderdelen van mechanische apparaten en als materialen met een verhoogde slijtvastheid bij contact met bloed en zachte weefsels. Dankzij de aanwezigheid van zachte en harde segmenten en de mogelijkheid tot chemische modificatie zijn polyurethanen een van de meest veelzijdige polymeren voor biomedische toepassingen.
Een andere groep wordt gevormd door hoogwaardige polymeren: polyacetalen (POM, Delrin®), polysulfonen (Udel®) en polycarbonaten (Lexan®). Ze hebben stijve hoofdketens, een hoge thermische en chemische weerstand en goede mechanische eigenschappen. Om deze reden worden ze gebruikt in structurele elementen van medische hulpmiddelen, pomponderdelen, kleppen en behuizingen, en worden sommige ervan getest als potentieel implantaatmateriaal.
Biologisch afbreekbare polymeren worden steeds belangrijker, met name PLA, PGA, PLGA-copolymeren, polydioxanon, polyalkanolactonen en carbonaten. Dit zijn voornamelijk polyesters uit de α-hydroxyzuurgroep, die worden afgebroken door hydrolyse van esterbindingen, wat leidt tot metabolieten die worden opgenomen in de Krebs-cyclus (melkzuur, glycolzuur) en uiteindelijk worden uitgescheiden als kooldioxide en water. De afbraaktijd van PLGA kan worden gereguleerd door de samenstelling van het copolymeer en de verwerkingsparameters, waardoor het een uitstekend materiaal is voor weefseltechnologische scaffolds en medicijndragers in de vorm van microsferen. PGA werkt goed als absorbeerbaar hechtmateriaal en chirurgisch gaasmateriaal, terwijl PLA, vanwege zijn hogere stijfheid, kan dienen als tijdelijk ondersteunend element bij osteosynthese.
Sterilisatie van polymere biomaterialen
In tegenstelling tot metalen en veel keramische materialen hebben polymeren een beperkte thermische en chemische weerstand, waardoor de keuze van de sterilisatiemethode een cruciale stap is bij het ontwerp van een medisch hulpmiddel.
Sterilisatie met droge lucht, uitgevoerd bij temperaturen van 160-190 °C, is alleen geschikt voor polymeren met een zeer hoge thermische stabiliteit, zoals PTFE of siliconen. Voor de meeste kunststoffen, waaronder polyethyleen en PMMA, overschrijden deze temperaturen hun verwekings- en smeltpunten, wat leidt tot vervorming en degradatie.
Autoclaveren, of stoomsterilisatie onder druk bij een temperatuur van ongeveer 125-130 °C, is milder wat betreft warmte, maar stelt andere eisen: het materiaal moet bestand zijn tegen heet water en stoom. Polymeren die gevoelig zijn voor hydrolyse, zoals bepaalde polyamiden, PVC of POM, kunnen degraderen of spanningsscheuren vertonen en zijn niet geschikt voor herhaalde stoomsterilisatie.
Ethyleenoxide wordt vaak gebruikt omdat het producten bij lage temperaturen kan steriliseren. Hoewel deze methode relatief zacht is voor het materiaal, moet je wel de gasresten controleren en lang genoeg luchten. Sommige polymeren kunnen zelfs onder zulke omstandigheden langzaam kapot gaan of verkleuren.
Sterilisatie door middel van straling met Co-60-bronnen is zeer effectief, maar ioniserende straling kan, afhankelijk van de polymeerstructuur, splitsing (ketenbreuk) of extra verknoping veroorzaken. Bij polyethyleen leidt een hoge dosis tot de vorming van een hard, broos materiaal als gevolg van gelijktijdige ketenbreuk en -binding. Polypropyleen daarentegen is gevoelig voor verkleuring en broosheid na bestraling, waarbij de eigenschappen na sterilisatie in de loop van de tijd blijven verslechteren. Daarom worden voor sommige toepassingen stralingsgevoelige additieven vermeden en wordt de samenstelling zo gekozen dat nadelige effecten tot een minimum worden beperkt.
Oppervlakte wijzigingen
Aangezien de meeste biologische interacties plaatsvinden in de eerste paar nanometers van het oppervlak, is een belangrijk hulpmiddel in de polymeertechniek het aanpassen van de oppervlaktelaag, vaak zonder de bulk-eigenschappen significant te veranderen.
Bij apparaten die in contact komen met bloed – dialysatoren, vasculaire prothesen, kunstkleppen, extracorporale circulatiesystemen – zijn trombose en bloedplaatjesadhesie de belangrijkste problemen. De klassieke aanpak bestaat erin heparine en zijn analogen op het polymeeroppervlak te immobiliseren. Heparine, een zuur glycosaminoglycaan, remt de stollingscascade, maar het is moeilijk om het permanent aan het oppervlak te binden, en een langzame afgifte kan zowel wenselijk als problematisch zijn – een te snelle ‘overgroei’ van het oppervlak met een laag plasma-eiwitten kan de beschikbaarheid van heparine voor het bloed verminderen.
Een andere strategie is het creëren van oppervlakken die bij voorkeur albumine adsorberen, wat wordt waargenomen als een fenomeen dat gepaard gaat met verminderde bloedplaatjesadhesie. Fibronectinecoatings worden gebruikt wanneer het doel is om het oppervlak te koloniseren met endotheelcellen, bijvoorbeeld bij pogingen om ‘biologische’ vasculaire oppervlakken te creëren op synthetische transplantaten. Alginatecoatings zijn vanwege hun goede biocompatibiliteit en controleerbare afbraak getest als lagen om de compatibiliteit van vasculaire prothesen te verbeteren.
Een grote groep bestaat uit fysisch-chemische modificaties die de bevochtigbaarheid, oppervlakte-energie, lading en topografie veranderen. Deze omvatten plasmabehandelingen (zuurstof-, stikstof- en fluorplasma), dampafzetting van dunne silicium- en fluorpolymeercoatings, hydrogel-hechting en ionenimplantatie. Het doel kan zijn om de weerstand tegen slijtage en corrosie te verhogen (bijvoorbeeld diamantcoatings, anodiseren) of om de adsorptie van eiwitten en celadhesie te beheersen.
Zo verminderen polyethyleenoxide (PEO)-coatings de eiwitadsorptie en celadhesie aanzienlijk, waardoor ze veelbelovende kandidaten zijn voor ‘anti-adhesieve’ oppervlakken voor bloed en cellen. Op hun beurt kunnen hydrofiele coatings, met een geselecteerde verhouding tussen polaire en dispersie-interacties, de adsorptie van ‘passieve’ eiwitten bevorderen en de activering van bloedplaatjes verminderen.
Een ander interessant concept is de methode van zoutoplossingperfusie door de wanden van poreuze buisjes. De stroom van zoutoplossing door de microporiën creëert een dunne vloeistoflaag die het bloed van het materiaal scheidt, wat de celadhesie en stolselvorming aanzienlijk kan verminderen. Deze methode is getest op poreuze buisjes van onder andere PE, ePTFE, polysulfon en oxide keramiek, met veelbelovende resultaten zowel in vitro als in vivo.
Chemogradiëntoppervlakken
Klassieke studies naar de invloed van oppervlakte-eigenschappen op het gedrag van cellen of eiwitten vereisen de voorbereiding van veel monsters met verschillende modificaties, wat tijdrovend is en gevoelig voor biologische variabiliteit. De oplossing voor dit probleem zijn chemogradiëntoppervlakken: substraten waarvan de eigenschappen geleidelijk veranderen langs een enkele as.
Voor polymeren zijn er methodes ontwikkeld om bevochtigbaarheidsgradiënten te creëren op polyethyleen substraten met behulp van RF-plasma of corona-ontlading. Een polymeerplaat wordt onder een elektrode bewogen, zodat de blootstellingstijd aan het plasma geleidelijk verandert. Hoe langer de blootstelling, hoe hoger het gehalte aan zuurstofhoudende polaire groepen op het oppervlak en hoe lager de waterbevochtigingshoek, wat overeenkomt met een grotere hydrofiliteit. Op deze manier is het mogelijk om een oppervlak te verkrijgen waarop de bevochtigingshoek geleidelijk afneemt, bijvoorbeeld van 95° tot 45° over een lengte van enkele centimeters.
Dit type substraat werd gebruikt om de adhesie en proliferatie van verschillende celtypen te bestuderen, waaronder Chinese hamster ovariumcellen (CHO-cellen), fibroblasten en endotheelcellen. Er werd vastgesteld dat maximale adhesie, verspreiding en groei plaatsvonden in het gebied met gemiddelde hydrofiliteit, wat overeenkomt met een contacthoek van ongeveer 50-55°. Zowel sterk hydrofobe als sterk hydrofiele oppervlaktefragmenten vertoonden een slechtere celkolonisatie.
Een vergelijkbare trend werd waargenomen voor de adsorptie van serumproteïnen. De maximale hoeveelheid proteïnen, waaronder fibronectine en vitronectine, werd ook geadsorbeerd in het gebied met gemiddelde bevochtigbaarheid, wat correleert met optimale celadhesie en -groei. Hieruit volgt dat er vanuit het oogpunt van oppervlakte-engineering een ‘venster’ van bevochtigbaarheid bestaat waarin gunstige adsorptie van adhesieve proteïnen en celbehoud tegelijkertijd worden bevorderd.
De chemogradiënttechniek werd vervolgens uitgebreid naar functionele groepengradiënten – bijvoorbeeld –COOH, –CH₂OH, –CONH₂ of –CH₂NH₂ – verkregen door een combinatie van coronabehandeling, vinylmonomeer-hechting en substitutie reacties. Hierdoor werd het mogelijk om het effect van oppervlaktelading, ioniseerbare groepsdichtheid of polariteit op celgedrag, bloedplaatjesadhesie en eiwitadsorptie te bestuderen, nog steeds in één enkel experiment.
Op deze manier geprepareerde oppervlakken met chemische gradiënten zijn een krachtig hulpmiddel om snel de relatie tussen oppervlakte-eigenschappen en biologische reacties in kaart te brengen, waardoor het aantal monsters kan worden verminderd en de variatie in resultaten als gevolg van verschillen tussen cellijnen of kweekomstandigheden kan worden verkleind. In de toekomst kunnen soortgelijke concepten worden toegepast in scheidingsapparatuur, biosensoren en oppervlaktebibliotheken voor high-throughput screening van biomaterialen.
Samenvatting – Polymeer biomaterialen
Polymeer biomaterialen vormen een zeer diverse groep materialen, waaronder harde, structurele thermoplasten (PE, PP, PET, POM, polysulfonen, polycarbonaten), zachte elastomeren (siliconen, polyurethanen), hydrogels (PHEMA, PAAm), fluorpolymeren (PTFE) en steeds belangrijker wordende biologisch afbreekbare polymeren (PLA, PGA, PLGA, polydioxanon). Dankzij de mogelijkheid om de ketenstructuur, het molecuulgewicht, de mate van verknoping en de kristalliniteit nauwkeurig te vormen, is het mogelijk om materialen te ontwerpen die perfect zijn afgestemd op de eisen van specifieke toepassingen – van wegwerpbare infusiesets tot langdurige implantaten en systemen voor gecontroleerde medicijnafgifte.
Sterilisatie en controle van oppervlakte-interacties met bloed en weefsels blijven belangrijke uitdagingen. Dit vereist niet alleen de selectie van het juiste polymeer, maar ook een zorgvuldige keuze van de sterilisatiemethode en, nog belangrijker, oppervlaktebewerking om het gewenste biocompatibiliteitsprofiel te bereiken. Moderne technieken zoals plasmabehandeling, hydrofiele en hydrofobe coatings, immobilisatie van biomoleculen, hydrogel-hechting en chemisch gradiëntoppervlakontwerp maken de weg vrij voor een nauwkeurigere controle van biologische reacties.
Daardoor zijn polymeren niet langer alleen maar ‘plastic in de geneeskunde’, maar hoogtechnologische hulpmiddelen die qua samenstelling, structuur en oppervlak kunnen worden aangepast aan de vereisten van een specifieke klinische taak. Door deze flexibiliteit te combineren met de groeiende kennis over interacties tussen cellen en materialen, zullen polymere biomaterialen waarschijnlijk een nog grotere rol gaan spelen in de toekomst van implantologie, weefseltechnologie en medische technologieën.
