Biomatériaux polymères
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Les polymères synthétiques sont aujourd’hui l’un des groupes de biomatériaux les plus importants, voire majeurs, au même titre que les métaux et les céramiques. En médecine, ils sont utilisés dans les produits jetables, les prothèses, les matériaux dentaires, les implants, les pansements, les dispositifs extracorporels, les systèmes d’administration contrôlée de médicaments et l’ingénierie tissulaire.
Leur position s’explique par plusieurs avantages clé. Les polymères sont relativement faciles à traiter, car ils peuvent être utilisés pour produire du latex, des films, des fibres, des tubes, des échafaudages poreux ainsi que des formes complexes, à l’aide de technologies bien développées de traitement des plastiques. Ils se caractérisent par un large éventail de propriétés mécaniques et physiques, allant des matériaux structurels durs et rigides jusqu’aux élastomères souples et aux hydrogels. En outre, ils sont souvent moins onéreux et plus légers que les métaux, ainsi que plus faciles à modifier chimiquement et superficiellement.
Les exigences relatives aux biomatériaux polymères biomaterials ne diffèrent pas significativement de celles applicables aux autres matériaux d’implantation. Ils doivent avant tout être biocompatibles (non toxiques, non cancérigènes, non pyrogènes et non allergènes), stérilisables par des méthodes classiques (autoclave, oxyde d’éthylène, rayonnement) autant que présenter des propriétés mécaniques et physiques adaptées à la fonction du produit, ainsi qu’une bonne aptitude à la transformation (possibilité de formage, d’extrusion, de moulage par injection, de formation de fibres).
Principes fondamentaux de la polymérisation et structure des polymères
Les polymères sont formés en combinant de petites molécules, nommées monomères, en longues chaînes. Ce processus peut se dérouler par polymérisation par condensation (étape par étape) ou par polymérisation par addition (chaîne, par exemple, radical libre).
Dans la polymérisation par condensation (réaction par étapes), chaque étape de la croissance de la chaîne s’accompagne de la libération d’une petite molécule, le plus souvent d’eau ou d’alcool. Un exemple classique est la formation de polyamides (nylons) par la réaction d’un groupe amino avec un groupe carboxyle, de manière à former une liaison amide et à libérer de l’eau. C’est ainsi que se forment les polyesters, les polyamides, les polyuréthanes, les polysiloxanes, ainsi que les protéines naturelles et les polysaccharides, qui sont également produits par condensation avec libération de molécules d’eau.
Outre la polymérisation, caractéristique de nombreux plastiques médicaux, le monomère contient généralement une double liaison, qui se rompt sous l’influence d’un initiateur, généralement un radical libre généré, par exemple, par des peroxydes (peroxyde de benzoyle) en présence de chaleur ou de rayonnement UV. C’est ainsi que se forme un grand nombre de polymères courants, tels que le polyéthylène, le polypropylène, le polychlorure de vinyle, le polystyrène et le polyméthacrylate de méthyle.
La structure d’une macromolécule polymère détermine ses propriétés. Les chaînes peuvent être linéaires, ramifiées ou réticulées. Les polymères linéaires (par exemple, les polyesters ou les polyamides classiques) peuvent cristalliser dans une large mesure, formant un système semi-cristallin dans lequel des zones ordonnées coexistent avec des zones amorphes. La réticulation, comme dans le cas des élastomères de silicone ou du caoutchouc naturel après vulcanisation, limite quant à elle la mobilité des chaînes, empêche souvent la cristallisation et conduit à la formation de réseaux tridimensionnels rigides.
Les propriétés des polymères dépendent fortement du degré de polymérisation, c’est-à-dire du nombre d’unités répétitives dans la chaîne, ainsi que de l’emplacement et de la répartition des substituants. Plus le poids moléculaire est élevé, plus la mobilité des chaînes est faible, ce qui se traduit par une plus grande résistance, ainsi qu’une meilleure stabilité thermique, mais se traduit par un traitement plus difficile. Le matériau est généralement décrit par la moyenne Mn (masse moyenne en nombre) et Mw (masse moyenne en poids) et le rapport Mw/Mn détermine la polydispersité, qui est importante pour la viscosité de la masse fondue, ainsi que pour le déroulement du traitement.
Un autre paramètre substantiel est la tactique, c’est-à-dire l’ordre des substituants le long de la chaîne. Dans les polymères vinyliques, selon la disposition des groupes latéraux, nous distinguons les configurations isotactique, syndiotactique et atactique. Les dispositions iso- et syndiotactiques favorisent la cristallisation, même si les groupes latéraux sont volumineux, tandis que la configuration atactique conduit généralement à une structure amorphe, comme dans le cas du polystyrène classique.
Les polymères se caractérisent également par des températures de transition, à savoir la température de transition vitreuse (Tg) et la température de fusion (Tm). En dessous de la Tg, un polymère amorphe se comporte exactement comme du verre, c’est-à-dire qu’il est rigide et cassant, tandis qu’au-dessus, il se comporte comme un caoutchouc ou un liquide visqueux. Pour les polymères semi-cristallins, la Tm décrit la transition de la phase cristalline à l’état liquide. La position de Tg et Tm dépend, entre autres, du poids moléculaire, de la présence de groupes latéraux, du degré de réticulation et de la cristallinité.
Les polymères les plus importants utilisés comme biomatériaux
Bien que des centaines de polymères puissent être obtenus relativement facilement, une douzaine d’entre eux sont couramment utilisés dans la pratique médicale. Ils ont acquis une bonne réputation en termes de biocompatibilité, de propriétés mécaniques et de stérilisabilité.
Le polychlorure de vinyle (PVC) est un polymère amorphe et rigide, dont la chaîne contient de grands groupes chlorure. Sa température de transition vitreuse élevée (environ 75 à 105 °C) le rend dur et cassant à l’état pur. C’est pourquoi des plastifiants tels que le phtalate de di-2-éthylhexyle (DEHP), ainsi que des stabilisants thermiques et des lubrifiants de traitement, sont ajoutés au PVC. La composition des additifs détermine sa flexibilité, sa résistance à l’extraction de composants par le sang et les fluides et sa stabilité durant la stérilisation en autoclave. Le PVC est le matériau de base des poches de stockage de sang et de liquides de perfusion, des kits de perfusion, des composants de dialyse, des tubes, des cathéters et des conteneurs médicaux.
Le polyéthylène (PE) existe sous plusieurs formes : LDPE, HDPE, LLDPE, VLDPE et UHMWPE à poids moléculaire ultra élevé. En modifiant les conditions de polymérisation et le type de catalyseur, il est possible de contrôler le degré de ramification de la chaîne, la cristallinité et la densité. Le LDPE est plus ramifié et plus souple, tandis que le HDPE est linéaire et hautement cristallin. Le UHMWPE (Mw > 2·10⁶ g/mol) revêt une importance particulière, car il combine une résistance élevée à l’abrasion, de bonnes propriétés mécaniques ainsi qu’une bonne biocompatibilité, ce qui le rend adapté à une utilisation dans les endoprothèses articulaires comme cotyle ou surface articulaire dans les prothèses de genou.
Le polypropylène (PP) possède des propriétés similaires à celles du polyéthylène, mais en raison de la présence de groupes méthyles, il présente une rigidité légèrement supérieure et un point de fusion plus élevé. La polymérisation stéréospécifique avec des catalyseurs Ziegler-Natta, qui produit un polymère isotactique, joue ici un rôle considérable. Le PP se distingue par son excellente résistance à la fissuration sous contrainte et sa grande « durée de vie en flexion », c’est pourquoi il est utilisé, entre autres, dans les seringues jetables, les membranes d’oxygénateurs, les sutures chirurgicales, les non-tissés et certaines prothèses vasculaires.
Le poly(méthacrylate de méthyle), ou polyméthacrylate de méthyle, (PMMA) est un polymère amorphe qui présente une transparence optique exceptionnelle, un indice de réfraction élevé et une bonne résistance au vieillissement atmosphérique. C’est l’un des plastiques les plus biocompatibles et il est donc utilisé depuis longtemps comme matériau pour les lunettes et les lentilles intraoculaires, les prothèses dentaires, les composants des pompes à sang, les réservoirs, les membranes de dialyse et, sous forme de composite monomère-poudre, comme « ciment osseux » pour la fixation des prothèses articulaires. Les dérivés faiblement réticulés, tels que le PHEMA ou le PAAm, forment des hydrogels utilisés, entre autres, dans les lentilles de contact souples.
Le polystyrène (PS), obtenu par polymérisation radicalaire, est généralement atactique et amorphe. Dans sa version GPPS, il est transparent, rigide et bien adapté au moulage par injection, tandis que la modification caoutchouteuse (HIPS) augmente sa résistance aux chocs et à la fissuration. En biomédecine, le PS est principalement utilisé comme matériau pour les récipients de culture cellulaire, les flacons rotatifs et les composants des kits de diagnostic et de filtration. Le copolymère ABS, contenant de l’acrylonitrile et du butadiène, offre une plus grande résistance chimique et une meilleure stabilité dimensionnelle. Il est utilisé, par exemple, dans les boîtiers d’appareils médicaux et dans les composants de dialyseurs.
Dans le groupe des polyesters, le polyéthylène téréphtalate (PET) revêt une importance capitale. Il s’agit d’un polymère hautement cristallin avec un point de fusion élevé, hydrophobe et résistant à l’hydrolyse dans des environnements faiblement acides. Le PET sous forme de fibres est connu sous le nom de Dacron® et est utilisé depuis des années dans les prothèses vasculaires, les sutures chirurgicales, les mailles chirurgicales et les composants de valves cardiaques.
Les polyamides (nylons), grâce à de nombreuses liaisons hydrogène entre les groupes amides, forment des fibres dotées d’une très bonne résistance mécanique, idéales pour former des fils. Cependant, les polyamides sont hygroscopiques ! Ils absorbent l’eau, qui agit comme un plastifiant, réduisant leur module d’élasticité et leur résistance. Dans des conditions biologiques, ils peuvent subir une hydrolyse avec la participation d’enzymes protéolytiques. C’est pourquoi les nylons classiques perdent leurs propriétés au fil du temps dans un environnement in vivo et sont aujourd’hui plus souvent utilisés comme matériaux de suture, avec un temps de résidence limité dans le corps, que comme implants permanents.
Les fluoropolymères, principalement le PTFE (Teflon®), se distinguent par un ensemble unique de caractéristiques… Une cristallinité très élevée, un faible coefficient de frottement, une faible énergie de surface et une excellente résistance chimique. Le PTFE a une résistance à la traction relativement faible, mais il peut être traité par frittage de poudre et, après un traitement approprié, devenir microporeux, formant alors une structure ePTFE. Ce matériau est largement utilisé comme implant vasculaire, matériau de cathéter et composants nécessitant une excellente glissance et une inertie chimique.
Parmi les caoutchoucs et les élastomères, le caoutchouc silicone, composé de chaînes de polysiloxane avec des groupes méthyles, occupe une place particulière. Sous sa forme réticulée, il crée un matériau souple et flexible présentant une très bonne biocompatibilité, et il est utilisé notamment dans les implants mammaires, les sondes de pacemaker, les drains et divers composants prothétiques souples.
Les polyuréthanes peuvent être conçus pour obtenir une large gamme de modules, allant des élastomères souples jusqu’aux mousses rigides. En médecine, ils sont utilisés comme revêtements, en tubes, en composants d’appareils mécaniques, ou comme matériaux présentant une résistance accrue à l’abrasion au contact du sang et des tissus mous. Grâce à la présence de segments souples et durs, ainsi qu’à la possibilité de modification chimique, les polyuréthanes sont l’un des polymères les plus polyvalents pour les applications biomédicales.
Un autre groupe est constitué de polymères à haute résistance : les polyacétals (POM, Delrin®), les polysulfones (Udel®) et les polycarbonates (Lexan®). Ils possèdent des chaînes principales rigides, une résistance thermique et chimique toutes deux élevées et de bonnes propriétés mécaniques. C’est pourquoi ils sont utilisés dans les éléments structurels des dispositifs médicaux, les composants de pompes, les vannes, les boîtiers et certains d’entre eux sont actuellement testés en tant que matériaux potentiels d’implants.
Les polymères biodégradables prennent de plus en plus d’importance, en particulier le PLA, le PGA, les copolymères PLGA, le polydioxanone, les polyalcanolactones et les carbonates. Il s’agit principalement de polyesters du groupe des acides α-hydroxy, qui subissent une dégradation par hydrolyse des liaisons esters, conduisant à des métabolites qui sont incorporés dans le cycle de Krebs, acide lactique, acide glycolique et finalement excrétés sous forme de dioxyde de carbone et d’eau. Le temps de dégradation du PLGA peut être régulé par la composition du copolymère et les paramètres de traitement, ce qui en fait un excellent matériau pour les échafaudages d’ingénierie tissulaire et les vecteurs de médicaments sous forme de microsphères. Le PGA fonctionne bien comme suture absorbable et matériau de maillage chirurgical, tandis que le PLA, en raison de sa plus grande rigidité, peut servir d’élément de soutien temporaire dans l’ostéosynthèse.
Stérilisation des biomatériaux polymères
Contrairement aux métaux et à de nombreuses céramiques, les polymères ont une résistance thermique et chimique limitée, ce qui fait du choix de la méthode de stérilisation une étape fondamentale dans la conception d’un dispositif médical.
La stérilisation à l’air sec, effectuée à des températures comprises entre 160 et 190 °C, ne convient qu’aux polymères présentant une très grande stabilité thermique, tels que le PTFE ou le silicone. Pour la plupart des plastiques, y compris le polyéthylène et le PMMA, ces températures dépassent leurs points de ramollissement et de fusion, ce qui entraîne leur déformation et leur dégradation.
Par autoclave, ou par stérilisation à la vapeur sous pression, à une température d’environ 125 à 130 °C, certes plus doux en termes de chaleur, impose, en revanche, d’autres exigences ! Le matériau doit être résistant à l’eau chaude et à la vapeur. Les polymères sensibles à l’hydrolyse, tels que certains polyamides, le PVC ou le POM, peuvent se dégrader ou subir des fissures sous contrainte et ne conviennent pas à une stérilisation à la vapeur répétée.
Le gaz oxyde d’éthylène est très souvent utilisé, car il permet de stériliser les produits à basse température. Bien que cette méthode soit relativement douce pour le matériau, elle nécessite un contrôle des résidus de gaz et une aération suffisamment longue. Cependant, certains polymères peuvent subir une dégradation ou une décoloration progressive, même dans ces conditions.
La stérilisation par rayonnement, à l’aide de sources de Co-60, est très efficace, mais les rayonnements ionisants peuvent provoquer une scission (rupture de chaîne) ou une réticulation supplémentaire, ceci selon la structure même du polymère. Dans le polyéthylène, une dose élevée entraîne la formation d’un matériau dur et cassant, en raison de la coupure et de la liaison simultanées des chaînes. Le polypropylène, en revanche, est susceptible de se décolorer et de devenir cassant après irradiation, la dégradation de ses propriétés se poursuivant dans le temps après la stérilisation. Par conséquent, pour certaines applications, les additifs sensibles aux rayonnements sont évités et la composition est choisie de manière à minimiser les effets indésirables.
Les modifications de surface
Étant donné que la plupart des interactions biologiques se produisent dans les premiers nanomètres de la surface, un outil primordial dans l’ingénierie des polymères est la modification de la couche superficielle, souvent sans altérer de manière significative les propriétés globales.
Dans les dispositifs qui entrent en contact avec le sang (dialyseurs, prothèses vasculaires, valves artificielles, systèmes de circulation extracorporelle), le problème le plus important est la thrombose et l’adhérence plaquettaire. L’approche classique consiste à immobiliser l’héparine et ses analogues sur la surface du polymère. L’héparine, un glycosaminoglycane acide, inhibe la cascade de coagulation, mais sa liaison permanente à la surface est difficile, et une libération lente peut être à la fois souhaitable et problématique. Une « prolifération » trop rapide de la surface avec une couche de protéines plasmatiques peut réduire la disponibilité de l’héparine dans le sang.
Une autre stratégie consiste à créer des surfaces qui adsorbent préférentiellement l’albumine, ce qui se traduit par une réduction de l’adhérence plaquettaire. Les revêtements à base de fibronectine sont utilisés lorsque l’objectif est de coloniser la surface avec des cellules endothéliales, par exemple dans le but de créer des surfaces vasculaires « biologiques » sur des greffons synthétiques. Les revêtements à base d’alginate, en raison de leur bonne biocompatibilité et de leur dégradation contrôlable, ont été testés comme couches visant à améliorer la compatibilité des prothèses vasculaires.
Un grand groupe comprend les modifications physicochimiques qui changent la mouillabilité, l’énergie de surface, la charge et la topographie. Il s’agit notamment des traitements au plasma (plasma d’oxygène, d’azote et de fluor), du dépôt en phase vapeur de fines couches de silicium et de fluoropolymères, du greffage d’hydrogel et de l’implantation ionique. L’objectif peut être d’augmenter la résistance à l’abrasion et à la corrosion (par exemple, revêtements en diamant, anodisation) ou de contrôler l’adsorption des protéines et l’adhérence cellulaire.
Par exemple, les revêtements en polyéthylène oxyde (PEO) réduisent considérablement l’adsorption des protéines et l’adhérence cellulaire, ce qui en fait des candidats prometteurs pour les surfaces « anti-adhésives » pour le sang et les cellules. À leur tour, les revêtements hydrophiles, avec un rapport sélectionné d’interactions polaires et de dispersion, peuvent favoriser l’adsorption des protéines « passives » et réduire l’activation plaquettaire.
Un autre concept intéressant est la méthode de perfusion saline à travers les parois de tubes poreux. Le flux de solution saline à travers les micropores crée une fine couche de liquide séparant le sang du matériau, ce qui peut réduire considérablement l’adhérence cellulaire et la formation de caillots. Cette méthode a été testée sur des tubes poreux en PE, ePTFE, polysulfone et céramique oxydée, entre autres, avec des résultats prometteurs tant in vitro qu’in vivo.
Surfaces à gradient chimique
Les études classiques, concernant l’influence des propriétés de surface sur le comportement des cellules ou des protéines, nécessitent la préparation de nombreux échantillons présentant différentes modifications, ce qui prend beaucoup de temps et ce qui est sensible à la variabilité biologique. La réponse à ce problème réside dans les surfaces à gradient chimique, des substrats dont les propriétés changent progressivement le long d’un seul axe.
Dans le cas des polymères, des méthodes ont été mises au point pour créer des gradients de mouillabilité sur des substrats en polyéthylène, à l’aide d’un plasma RF ou d’une décharge corona. Une feuille de polymère est déplacée sous une électrode, de manière à modifier progressivement le temps d’exposition au plasma. Plus l’exposition est longue, plus la teneur en groupes polaires oxygénés, à la surface, est élevée, et plus l’angle de mouillage de l’eau est faible, ce qui correspond à une plus grande hydrophilie. De cette manière, il est possible d’obtenir une surface sur laquelle l’angle de mouillage diminue progressivement, par exemple de 95° à 45° sur une longueur de plusieurs centimètres.
Ce type de substrat a été utilisé pour étudier l’adhérence et la prolifération de divers types de cellules, notamment les cellules ovariennes de hamster chinois (CHO), les fibroblastes et les cellules endothéliales. Il a été constaté que l’adhérence, la propagation et la croissance maximales se produisaient dans la zone d’hydrophilie moyenne, correspondant à un angle de contact d’environ 50 à 55°. En revanche, les fragments de surface hautement hydrophobes et hautement hydrophiles ont montré une colonisation cellulaire moins bonne.
Une tendance similaire a été observée pour l’adsorption des protéines sériques. La quantité maximale de protéines, y compris la fibronectine et la vitronectine, a également été adsorbée dans la zone de mouillabilité intermédiaire, ce qui correspond à une adhérence et une croissance cellulaires optimales. Il s’ensuit que, du point de vue de l’ingénierie des surfaces, il existe une « fenêtre » de mouillabilité, dans laquelle l’adsorption favorable des protéines adhésives, ainsi que la préservation des cellules, sont simultanément favorisées.
La technique du gradient chimique a ensuite été étendue aux gradients de groupes fonctionnels. Par exemple, –COOH, –CH₂OH, –CONH₂ ou –CH₂NH₂ obtenus par une combinaison de traitement corona, de greffage de monomères vinyliques et de réactions de substitution. Cela a permis d’étudier l’effet de la charge superficielle, de la densité des groupes ionisables ou de la polarité, sur le comportement des cellules, l’adhérence des plaquettes et l’adsorption des protéines, toujours dans le cadre d’une seule et même expérience.
Les surfaces à gradient chimique ainsi préparées constituent un outil puissant pour cartographier rapidement la relation entre les propriétés de surface et la réponse biologique, réduisant ainsi le nombre d’échantillons et diminuant la variation des résultats résultant des différences entre les lignées cellulaires ou les conditions de culture. À l’avenir, des concepts similaires pourraient être appliqués dans les dispositifs de séparation, les biocapteurs et les « bibliothèques » de surfaces, pour le criblage à haut débit des biomatériaux.
Biomatériaux polymères – Résumé
Les biomatériaux polymères constituent un groupe extrêmement diversifié de matériaux, comprenant les thermoplastiques durs et structurels (PE, PP, PET, POM, polysulfones, polycarbonates), des élastomères souples (silicones, polyuréthanes), des hydrogels (PHEMA, PAAm), des fluoropolymères (PTFE) et des polymères biodégradables, de plus en plus importants (PLA, PGA, PLGA, polydioxanone). Grâce à la possibilité de modeler avec précision la structure de la chaîne, le poids moléculaire, le degré de réticulation et la cristallinité, il est désormais possible de concevoir des matériaux parfaitement adaptés aux exigences d’applications spécifiques, qui vont des kits de perfusion jetables jusqu’aux implants à long terme, y compris jusqu’aux systèmes d’administration de médicaments contrôlée.
La stérilisation et le contrôle des interactions de surface avec le sang et les tissus restent des défis majeurs. Cela nécessite la sélection du polymère approprié, ainsi que le choix minutieux de la méthode de stérilisation et, surtout, la modification de la surface, afin d’obtenir le profil de biocompatibilité souhaité.
Les techniques modernes telles que le traitement au plasma, les revêtements hydrophiles et hydrophobes, l’immobilisation de biomolécules, la greffe d’hydrogel et la conception de surfaces à gradient chimique, ouvrent la voie à un contrôle encore plus précis des réponses biologiques.
En conséquence, les polymères ne sont plus du tout du « plastique utilisé en médecine », mais des outils hautement sophistiqués, dont la composition, la structure et la surface peuvent être adaptées aux exigences d’une tâche clinique spécifique. Grâce à une telle flexibilité et à la connaissance croissante des interactions entre les cellules et les matériaux, les biomatériaux polymères sont appelés à jouer un rôle encore plus notable dans l’avenir de l’implantologie, de l’ingénierie tissulaire et des technologies médicales.
