Biomateriali polimerici
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I polimeri sintetici sono diventati uno dei gruppi più importanti di biomateriali, insieme ai metalli e alle ceramiche. In medicina vengono utilizzati in prodotti monouso, protesi, materiali dentali, impianti, medicazioni, dispositivi extracorporei, sistemi di somministrazione controllata di farmaci e ingegneria tissutale.
La loro posizione è dovuta a diversi vantaggi chiave. I polimeri sono relativamente facili da lavorare: possono essere utilizzati per produrre lattice, pellicole, fibre, tubi, impalcature porose e forme complesse utilizzando tecnologie di lavorazione della plastica ben sviluppate. Sono caratterizzati da numerose proprietà meccaniche e fisiche, dai materiali strutturali duri e rigidi agli elastomeri morbidi e agli idrogel; inoltre, sono spesso più economici e leggeri dei metalli e più facili da modificare chimicamente e superficialmente.
I requisiti per i biomateriali polimerici non differiscono in modo significativo da quelli per altri materiali da impianto. Soprattutto, devono essere biocompatibili (non tossici, non cancerogeni, non pirogeni e non allergenici), sterilizzabili con metodi convenzionali (autoclave, ossido di etilene, radiazioni), nonché dotati di proprietà meccaniche e fisiche adeguate alla funzione del prodotto e di una buona lavorabilità (possibilità di formatura, estrusione, stampaggio a iniezione, formazione di fibre).
Nozioni di base sulla polimerizzazione e sulla struttura dei polimeri
I polimeri si formano combinando piccole molecole, i monomeri, in lunghe catene. Questo processo può avvenire attraverso la polimerizzazione per condensazione (graduale) o la polimerizzazione per addizione (a catena, ad esempio con radicali liberi).
Nella polimerizzazione per condensazione (reazione a stadi), ogni fase della crescita della catena è accompagnata dal rilascio di una piccola molecola, molto spesso acqua o alcool. Un esempio classico è la formazione di poliammidi (nylon) attraverso la reazione di un gruppo amminico con un gruppo carbossilico per formare un legame ammidico e rilasciare acqua. È così che si formano poliesteri, poliammidi, poliuretani, polisilossani, nonché proteine naturali e polisaccaridi, che sono anch’essi prodotti dalla condensazione con il rilascio di molecole d’acqua.
Oltre alla polimerizzazione, tipica di molte plastiche medicali, il monomero contiene solitamente un doppio legame, che viene rotto sotto l’influenza di un iniziatore, spesso un radicale libero generato, ad esempio, dai perossidi (perossido di benzoile) in presenza di calore o radiazioni UV. È così che si formano numerosi polimeri molto diffusi, come il polietilene, il polipropilene, il cloruro di polivinile, il polistirene e il polimetilmetacrilato.
La struttura di una macromolecola polimerica ne determina le proprietà. Le catene possono essere lineari, ramificate o reticolate. I polimeri lineari (ad esempio i poliesteri classici o le poliammidi) possono cristallizzarsi in misura significativa, formando un sistema semicristallino in cui aree ordinate coesistono con aree amorfe. La reticolazione, come nel caso degli elastomeri siliconici o della gomma naturale dopo la vulcanizzazione, limita la mobilità delle catene, spesso impedisce la cristallizzazione e porta alla formazione di reti tridimensionali rigide.
Le proprietà dei polimeri dipendono fortemente dal grado di polimerizzazione, ovvero dal numero di unità ripetitive nella catena, e dalla posizione e distribuzione dei sostituenti. Maggiore è il peso molecolare, minore è la mobilità delle catene, il che si traduce in una maggiore resistenza e stabilità termica, ma anche in una lavorazione più difficile. Il materiale è solitamente descritto dal Mn medio (massa media numerica) e dal Mw (massa media ponderale), e il rapporto Mw/Mn determina la polidispersità, importante per la viscosità del fuso e il corso della lavorazione.
Un altro parametro importante è la tatticità, ovvero l’ordine dei sostituenti lungo la catena. Nei polimeri vinilici, a seconda della disposizione dei gruppi laterali, si distinguono configurazioni isotattiche, sindiotattiche e atattiche. Le disposizioni iso- e sindiotattiche favoriscono la cristallizzazione, anche se i gruppi laterali sono grandi, mentre la configurazione atattica porta solitamente a una struttura amorfa, come nel caso del polistirene tipico.
I polimeri sono caratterizzati anche da temperature di transizione: temperatura di transizione vetrosa (Tg) e temperatura di fusione (Tm). Al di sotto della Tg, un polimero amorfo si comporta come il vetro, rigido e fragile, mentre al di sopra si comporta come un corpo di gomma o un liquido viscoso. Per i polimeri semicristallini, la Tm descrive la transizione dalla fase cristallina allo stato liquido. La posizione di Tg e Tm dipende, tra le altre cose, dal peso molecolare, dalla presenza di gruppi laterali, dal grado di reticolazione e dalla cristallinità.
I polimeri più importanti utilizzati come biomateriali
Sebbene sia possibile ottenere con relativa facilità centinaia di polimeri, nella pratica medica se ne utilizzano comunemente una circa dozzina, che hanno acquisito una buona reputazione in termini di biocompatibilità, proprietà meccaniche e sterilizzabilità.
Il cloruro di polivinile (PVC) è un polimero amorfo e rigido la cui catena contiene grandi gruppi clorurati. La sua elevata temperatura di transizione vetrosa (circa 75-105 °C) lo rende duro e fragile allo stato puro. Pertanto, al PVC vengono aggiunti plastificanti come il di-2-etilesil ftalato (DEHP), stabilizzanti termici e lubrificanti di lavorazione. La composizione degli additivi determina la sua flessibilità, la resistenza all’estrazione di componenti da parte del sangue e dei fluidi e la stabilità durante la sterilizzazione in autoclave. Il PVC è il materiale di base per sacche di conservazione del sangue e dei fluidi per infusione, set per infusione, componenti per dialisi, tubi, cateteri e contenitori medici.
Il polietilene (PE) è disponibile in diverse varietà: LDPE, HDPE, LLDPE, VLDPE e UHMWPE con peso molecolare ultra elevato. Modificando le condizioni di polimerizzazione e il tipo di catalizzatore, è possibile controllare il grado di ramificazione della catena, la cristallinità e la densità. L’LDPE è più ramificato e morbido, mentre l’HDPE è lineare e altamente cristallino. Di particolare importanza è l’UHMWPE (Mw > 2·10⁶ g/mol), che combina un’elevata resistenza all’abrasione, buone proprietà meccaniche e biocompatibilità, il che lo rende ideale all’uso nelle endoprotesi articolari come acetabolo o superficie articolare nelle protesi del ginocchio.
Il polipropilene (PP) ha proprietà simili al polietilene, ma grazie alla presenza di gruppi metilici presenta una rigidità leggermente superiore e un punto di fusione più elevato. La polimerizzazione stereospecifica con catalizzatori Ziegler-Natta, che produce un polimero isotattico, svolge un ruolo importante in questo contesto. Il PP si distingue per la sua eccellente resistenza alle fessurazioni da stress e l’elevata “resistenza alla flessione”, motivo per cui viene utilizzato, tra l’altro, nelle siringhe monouso, nelle membrane degli ossigenatori, nelle suture chirurgiche, nei non tessuti e in alcune protesi vascolari.
Il polimetilmetacrilato (PMMA) è un polimero amorfo con eccezionale trasparenza ottica, elevato indice di rifrazione e buona resistenza all’invecchiamento atmosferico. È una delle plastiche più biocompatibili e per questo motivo è stata a lungo utilizzata come materiale per occhiali e lenti intraoculari, protesi dentarie, componenti di pompe per il sangue, serbatoi, membrane per dialisi e, sotto forma di composito monomerico in polvere, come “cemento osseo” per il fissaggio di protesi articolari. I derivati a reticolazione sottile, come il PHEMA o il PAAm, formano idrogel utilizzati, tra l’altro, nelle lenti a contatto morbide.
Il polistirene (PS), ottenuto mediante polimerizzazione radicalica, è solitamente atattico e amorfo. Nella versione GPPS è trasparente, rigido e particolarmente adatto allo stampaggio a iniezione, mentre la modifica con gomma (HIPS) ne aumenta la resistenza agli urti e alle crepe. In biomedicina, il PS è utilizzato principalmente come materiale per recipienti per colture cellulari, bottiglie rotanti, componenti di kit diagnostici e di filtrazione. Il copolimero ABS, contenente acrilonitrile e butadiene, offre una maggiore resistenza chimica e una migliore stabilità dimensionale, ed è utilizzato, ad esempio, negli alloggiamenti dei dispositivi medici e nei componenti dei dializzatori.
Nel gruppo dei poliesteri, il polietilene tereftalato (PET) riveste un’importanza fondamentale. Si tratta di un polimero altamente cristallino con un elevato punto di fusione, idrofobo e resistente all’idrolisi in ambienti acidi deboli. Il PET sotto forma di fibre è conosciuto con il nome di Dacron® ed è utilizzato da anni nelle protesi vascolari, nelle suture chirurgiche, nelle reti chirurgiche e nei componenti delle valvole cardiache.
Le poliammidi (nylon), grazie ai numerosi legami idrogeno tra i gruppi ammidici, formano fibre con un’ottima resistenza meccanica, ideali per la formazione di filamenti. Tuttavia, le poliammidi sono igroscopiche: assorbono acqua, che agisce come plastificante, riducendo il loro modulo elastico e la loro resistenza, e in condizioni biologiche possono subire idrolisi con la partecipazione di enzimi proteolitici. Per questo motivo, i nylon classici perdono le loro proprietà nel tempo in un ambiente in vivo e oggi sono più spesso utilizzati come materiali di sutura con un tempo di permanenza limitato nel corpo piuttosto che come impianti permanenti.
I fluoropolimeri, principalmente il PTFE (Teflon®), si distinguono per diverse caratteristiche uniche: cristallinità molto elevata, basso coefficiente di attrito, bassa energia superficiale ed eccellente resistenza chimica. Il PTFE ha una resistenza alla trazione relativamente bassa, ma può essere lavorato mediante sinterizzazione a polvere e, dopo un trattamento appropriato, può diventare microporoso, formando una struttura ePTFE. Questo materiale è ampiamente utilizzato per realizzare impianti vascolari, materiale per cateteri e componenti che richiedono un’eccellente scorrevolezza e inerzia chimica.
Tra le gomme e gli elastomeri, la gomma siliconica, composta da catene di polisilossano con gruppi metilici, occupa un posto speciale. Nella sua forma reticolata, crea un materiale morbido e flessibile con un’ottima biocompatibilità, utilizzato, tra l’altro, nelle protesi mammarie, nei cavi dei pacemaker, nei drenaggi e in vari componenti protesici morbidi.
I poliuretani possono essere progettati per ottenere svariati moduli, dagli elastomeri morbidi alle schiume rigide. In medicina vengono utilizzati come rivestimenti, tubi, componenti di dispositivi meccanici e come materiali con una maggiore resistenza all’abrasione a contatto con il sangue e i tessuti molli. Grazie alla presenza di segmenti morbidi e duri e alla possibilità di modifica chimica, i poliuretani sono uno dei polimeri più versatili per applicazioni biomediche.
Un altro gruppo è costituito dai polimeri ad alta resistenza: poliacetali (POM, Delrin®), polisolfoni (Udel®) e policarbonati (Lexan®). Essi presentano catene principali rigide, elevata resistenza termica e chimica e buone proprietà meccaniche. Per questo motivo vengono utilizzati in elementi strutturali di dispositivi medici, componenti di pompe, valvole, alloggiamenti e alcuni di essi sono in fase di sperimentazione come potenziali materiali per impianti.
I polimeri biodegradabili stanno diventando sempre più importanti, in particolare il PLA, il PGA, i copolimeri PLGA, il polidiossanone, i polialkanolattoni e i carbonati. Si tratta per lo più di poliesteri del gruppo degli acidi α-idrossiacidi, che subiscono una degradazione per idrolisi dei legami estere, portando a metaboliti che vengono incorporati nel ciclo di Krebs (acido lattico, acido glicolico) e infine espulsi sotto forma di anidride carbonica e acqua. Il tempo di degradazione del PLGA può essere regolato dalla composizione del copolimero e dai parametri di lavorazione, rendendolo un materiale eccellente per scaffold di ingegneria tissutale e vettori di farmaci sotto forma di microsfere. Il PGA funziona bene come sutura assorbibile e materiale per reti chirurgiche, mentre il PLA, grazie alla sua maggiore rigidità, può fungere da elemento di supporto temporaneo nell’osteosintesi.
Sterilizzazione dei biomateriali polimerici
A differenza dei metalli e di molte ceramiche, i polimeri hanno una resistenza termica e chimica limitata, il che rende la scelta del metodo di sterilizzazione un passo fondamentale nella progettazione di un dispositivo medico.
La sterilizzazione con aria secca, effettuata a temperature comprese tra 160 e 190 °C, è attuabile solo per polimeri con stabilità termica molto elevata, come il PTFE o il silicone. Per la maggior parte delle materie plastiche, compresi il polietilene e il PMMA, queste temperature superano i loro punti di rammollimento e fusione, causando deformazioni e degradazione.
La sterilizzazione in autoclave, ovvero la sterilizzazione a vapore sotto pressione a una temperatura di circa 125-130 °C, è più delicata in termini di calore, ma presenta altri requisiti: il materiale deve essere resistente all’acqua calda e al vapore. I polimeri sensibili all’idrolisi, come alcune poliammidi, il PVC o il POM, possono degradarsi o subire fessurazioni da stress e non sono adatti alla sterilizzazione ripetuta a vapore.
Il gas ossido di etilene è spesso utilizzato, poiché consente di sterilizzare i prodotti a basse temperature. Sebbene questo metodo sia relativamente delicato sul materiale, richiede il controllo dei residui di gas e un’aerazione sufficientemente lunga. Tuttavia, alcuni polimeri possono subire un graduale degrado o scolorimento anche in tali condizioni.
La sterilizzazione mediante radiazioni con sorgenti di Co-60 è molto efficace, ma le radiazioni ionizzanti possono causare scissione (rottura della catena) o ulteriori legami incrociati, a seconda della struttura del polimero. Nel polietilene, una dose elevata porta alla formazione di un materiale duro e fragile a causa della simultanea rottura e legame della catena. Il polipropilene, invece, è soggetto a scolorimento e fragilità dopo l’irradiazione, con un degrado delle proprietà che continua nel tempo dopo la sterilizzazione. Pertanto, per alcune applicazioni, si evitano additivi sensibili alle radiazioni e si seleziona la composizione in modo da ridurre al minimo gli effetti negativi.
Modifiche alla superficie
Poiché la maggior parte delle interazioni biologiche avviene nei primi nanometri della superficie, uno strumento fondamentale nell’ingegneria dei polimeri è la modifica dello strato superficiale, spesso senza alterare in modo significativo le proprietà del materiale.
Nei dispositivi che entrano in contatto con il sangue (dializzatori, protesi vascolari, valvole artificiali, sistemi di circolazione extracorporea) il problema più importante è rappresentato dalla trombosi e dall’adesione piastrinica. L’approccio classico consiste nell’immobilizzare l’eparina e i suoi analoghi sulla superficie polimerica. L’eparina, un glicosaminoglicano acido, inibisce la cascata della coagulazione, ma il suo legame permanente alla superficie è difficile e il rilascio lento può essere sia auspicabile che problematico: una “crescita eccessiva” troppo rapida della superficie con uno strato di proteine plasmatiche può ridurre la disponibilità di eparina nel sangue.
Un’altra strategia consiste nel creare superfici che assorbono preferenzialmente l’albumina, un fenomeno associato alla riduzione dell’adesione piastrinica. I rivestimenti in fibronectina vengono utilizzati quando l’obiettivo è quello di colonizzare la superficie con cellule endoteliali, ad esempio nel tentativo di creare superfici vascolari “biologiche” su innesti sintetici. I rivestimenti in alginato, grazie alla loro buona biocompatibilità e alla degradazione controllabile, sono stati testati come strati per migliorare la compatibilità delle protesi vascolari.
Un ampio gruppo è costituito da modifiche fisico-chimiche che alterano la bagnabilità, l’energia superficiale, la carica e la topografia. Tra queste ricordiamo i trattamenti al plasma (ossigeno, azoto e plasma di fluoro), la deposizione di vapore di rivestimenti sottili in silicio e fluoropolimeri, l’innesto di idrogel e impianto ionico. L’obiettivo può essere quello di aumentare la resistenza all’abrasione e alla corrosione (ad esempio, rivestimenti in diamante, anodizzazione) o di controllare l’adsorbimento delle proteine e l’adesione cellulare.
Ad esempio, i rivestimenti in polietilene ossido (PEO) riducono significativamente l’adsorbimento delle proteine e l’adesione cellulare, rendendoli candidati promettenti per superfici “antiadesive” per sangue e cellule. A loro volta, i rivestimenti idrofili, con un rapporto selezionato di interazioni polari e di dispersione, possono favorire l’adsorbimento delle proteine “passive” e ridurre l’attivazione piastrinica.
Un altro concetto interessante è il metodo di perfusione salina attraverso le pareti dei tubi porosi. Il flusso della soluzione salina attraverso i micropori crea un sottile strato di fluido che separa il sangue dal materiale, riducendo significativamente l’adesione cellulare e la formazione di coaguli. Questo metodo è stato testato su tubi porosi realizzati in PE, ePTFE, polisulfone e ceramica ossidica, tra gli altri, con risultati promettenti sia in vitro che in vivo.
Superfici con gradiente chimico
Gli studi classici sull’influenza delle proprietà superficiali sul comportamento delle cellule o delle proteine richiedono la preparazione di numerosi campioni con diverse modifiche, il che richiede molto tempo ed è sensibile alla variabilità biologica. La risposta a questo problema sono le superfici chemogradientali, substrati le cui proprietà cambiano gradualmente lungo un unico asse.
Nel caso dei polimeri, sono stati sviluppati metodi per creare gradienti di bagnabilità su substrati di polietilene utilizzando plasma RF o scarica a corona. Un foglio di polimero viene spostato sotto un elettrodo in modo che il tempo di esposizione al plasma cambi gradualmente. Maggiore è l’esposizione, maggiore è il contenuto di gruppi polari ossigenati sulla superficie e minore è l’angolo di bagnabilità dell’acqua, il che corrisponde a una maggiore idrofilia. In questo modo è possibile ottenere una superficie sulla quale l’angolo di bagnabilità diminuisce gradualmente, ad esempio da 95° a 45° su una lunghezza di diversi centimetri.
Questo tipo di substrato è stato utilizzato per studiare l’adesione e la proliferazione di vari tipi di cellule, tra cui cellule ovariche di criceto cinese (CHO), fibroblasti e cellule endoteliali. È stato riscontrato che l’adesione, la diffusione e la crescita massime si verificavano nell’area di media idrofilia, corrispondente a un angolo di contatto di circa 50-55°. Sia i frammenti di superficie altamente idrofobici che quelli altamente idrofili hanno mostrato una colonizzazione cellulare più scarsa.
Una tendenza simile è stata osservata per l’adsorbimento delle proteine sieriche. Anche la quantità massima di proteine, tra cui la fibronectina e la vitronectina, è stata adsorbita nell’area di bagnabilità intermedia, che è correlata all’adesione e alla crescita cellulare ottimali. Ne consegue che, dal punto di vista dell’ingegneria delle superfici, esiste una “finestra” di bagnabilità in cui vengono promossi contemporaneamente l’adsorbimento favorevole delle proteine adesive e la conservazione delle cellule.
La tecnica del gradiente chimico è stata poi estesa ai gradienti dei gruppi funzionali (ad esempio, –COOH, –CH₂OH, –CONH₂ o –CH₂NH₂) ottenuti mediante una combinazione di trattamento corona, innesto di monomeri vinilici e reazioni di sostituzione. Ciò ha permesso di studiare l’effetto della carica superficiale, della densità dei gruppi ionizzabili o della polarità sul comportamento delle cellule, sull’adesione piastrinica e sull’adsorbimento delle proteine, sempre in un unico esperimento.
Le superfici con gradiente chimico preparate in questo modo sono uno strumento potente per mappare rapidamente la relazione tra le proprietà della superficie e la risposta biologica, riducendo il numero di campioni e diminuendo la variazione dei risultati derivante dalle differenze tra le linee cellulari o le condizioni di coltura. In futuro, concetti simili potrebbero essere applicati nei dispositivi di separazione, nei biosensori e nelle “librerie” di superfici per lo screening ad alta produttività dei biomateriali.
Sommario – Biomateriali polimerici
I biomateriali polimerici sono un gruppo estremamente eterogeneo di materiali, che comprende termoplastici rigidi e strutturali (PE, PP, PET, POM, polisolfoni, policarbonati), elastomeri morbidi (siliconi, poliuretani), idrogel (PHEMA, PAAm), fluoropolimeri (PTFE) e polimeri biodegradabili sempre più importanti (PLA, PGA, PLGA, polidiossanone). Grazie alla possibilità di modellare con precisione la struttura della catena, il peso molecolare, il grado di reticolazione e la cristallinità, è possibile progettare materiali perfettamente adatti alle esigenze di applicazioni specifiche, dai set per infusione monouso agli impianti a lungo termine e ai sistemi di somministrazione controllata di farmaci.
La sterilizzazione e il controllo delle interazioni superficiali con sangue e tessuti rimangono sfide fondamentali. Ciò richiede non solo la selezione del polimero appropriato, ma anche un’attenta scelta del metodo di sterilizzazione e, soprattutto, la modifica della superficie per ottenere il profilo di biocompatibilità desiderato. Tecniche moderne come il trattamento al plasma, i rivestimenti idrofili e idrofobi, l’immobilizzazione delle biomolecole, l’innesto di idrogel e la progettazione di superfici con gradiente chimico stanno aprendo la strada a un controllo più preciso delle risposte biologiche.
Di conseguenza, i polimeri non sono più solo “plastica in medicina”, ma strumenti altamente ingegnerizzati che possono essere adattati in termini di composizione, struttura e superficie alle esigenze di uno specifico compito clinico. La combinazione di questa flessibilità con la crescente conoscenza delle interazioni tra cellule e materiali significa che i biomateriali polimerici sono destinati a svolgere un ruolo ancora più importante nel futuro dell’implantologia, dell’ingegneria tissutale e delle tecnologie mediche.
