Biomateriale polimerice
Cuprins
Polimerii sintetici au devenit astăzi unul dintre cele mai importante grupuri de biomateriale, alături de metale și ceramică. În medicină, aceștia sunt utilizați în produse de unică folosință, proteze, materiale dentare, implanturi, pansamente, dispozitive extracorporale, sisteme de administrare controlată a medicamentelor și inginerie tisulară.
Poziția lor se datorează mai multor avantaje cheie. Polimerii sunt relativ ușor de prelucrat – pot fi utilizați pentru a produce latex, filme, fibre, tuburi, schele poroase și forme complexe folosind tehnologii bine dezvoltate de prelucrare a plasticului. Se caracterizează printr-o gamă largă de proprietăți mecanice și fizice, de la materiale structurale dure și rigide până la elastomeri moi și hidrogeluri. În plus, sunt adesea mai ieftini și mai ușori decât metalele și mai ușor de modificat chimic și superficial.
Cerințele pentru biomaterialele polimerice nu diferă semnificativ de cele pentru alte materiale de implant. Mai presus de toate, se așteaptă ca acestea să fie biocompatibile (netoxice, necancerigene, nepirogene și nealergenice), sterilizabile prin metode obișnuite (autoclavă, oxid de etilenă, radiații), precum și să aibă proprietăți mecanice și fizice adecvate, adaptate funcției produsului, și o bună procesabilitate (posibilitatea de formare, extrudare, turnare prin injecție, formare de fibre).
Noțiuni de bază privind polimerizarea și structura polimerilor
Polimerii se formează prin combinarea moleculelor mici – monomeri – în lanțuri lungi. Acest proces poate avea loc prin polimerizare prin condensare (treptată) sau polimerizare prin adiție (lanț, de exemplu, radical liber).
În polimerizarea prin condensare (reacție în etape), fiecare etapă a creșterii lanțului este însoțită de eliberarea unei molecule mici, cel mai adesea apă sau alcool. Un exemplu clasic este formarea poliamidelor (nailonului) prin reacția unui grup amino cu un grup carboxil pentru a forma o legătură amidică și a elibera apă. Astfel se formează poliesterii, poliamidele, poliuretanii, polisiloxanii, precum și proteinele naturale și polizaharidele, care sunt, de asemenea, produse prin condensare cu eliberarea de molecule de apă.
Pe lângă polimerizarea, tipică pentru multe materiale plastice medicale, monomerul conține de obicei o legătură dublă, care se rupe sub influența unui inițiator – de obicei un radical liber generat, de exemplu, de peroxizi (peroxid de benzoil) în prezența căldurii sau a radiațiilor UV. Astfel se formează o serie de polimeri populari, precum polietilena, polipropilena, clorura de polivinil, polistirenul și polimetilmetacrilatul.
Structura unei macromolecule polimerice determină proprietățile acesteia. Lanțurile pot fi liniare, ramificate sau reticulate. Polimerii liniari (de exemplu, poliesterii clasici sau poliamidele) pot cristaliza într-o măsură semnificativă, formând un sistem semicristalin în care zonele ordonate coexistă cu cele amorfe. Reticularea – ca în cazul elastomerilor din silicon sau al cauciucului natural după vulcanizare – limitează mobilitatea lanțurilor, împiedică adesea cristalizarea și duce la formarea de rețele tridimensionale rigide.
Proprietățile polimerilor depind în mare măsură de gradul de polimerizare, adică de numărul de unități repetitive din lanț, precum și de localizarea și distribuția substituenților. Cu cât greutatea moleculară este mai mare, cu atât mobilitatea lanțurilor este mai mică, ceea ce se traduce printr-o rezistență și o stabilitate termică mai mari, dar și printr-o prelucrare mai dificilă. Materialul este de obicei descris prin Mn mediu (masa medie numerică) și Mw (masa medie ponderată), iar raportul Mw/Mn determină polidispersitatea, care este importantă pentru vâscozitatea topiturii și cursul prelucrării.
Un alt parametru important este tacticitatea, adică ordinea substituenților de-a lungul lanțului. În polimerii vinilici, în funcție de dispunerea grupărilor laterale, se disting configurații izotactice, sindiotactice și atactice. Dispunerile izo- și sindiotactice favorizează cristalizarea, chiar dacă grupările laterale sunt mari, în timp ce configurația atactică duce de obicei la o structură amorfă, ca în cazul polistirenului tipic.
Polimerii sunt caracterizați și de temperaturi de tranziție: temperatura de tranziție vitroasă (Tg) și temperatura de topire (Tm). Sub Tg, un polimer amorf se comportă ca sticla – rigid și casant, iar peste – ca un corp din cauciuc sau un lichid vâscos. Pentru polimerii semicristalini, Tm descrie tranziția de la faza cristalină la starea lichidă. Poziția Tg și Tm depinde, printre altele, de greutatea moleculară, de prezența grupurilor laterale, de gradul de reticulare și de cristalinitate.
Cei mai importanți polimeri utilizați ca biomateriale
Deși sute de polimeri pot fi obținuți relativ ușor, în practica medicală se utilizează în mod obișnuit aproximativ douăsprezece tipuri, care au câștigat o bună reputație în ceea ce privește biocompatibilitatea, proprietățile mecanice și sterilizabilitatea.
Clorura de polivinil (PVC) este un polimer amorf, rigid, a cărui lanț conține grupuri mari de cloruri. Temperatura sa ridicată de tranziție vitroasă (aproximativ 75-105 °C) îl face dur și casant în stare pură. Prin urmare, la PVC se adaugă plastifianți precum ftalatul de di-2-etilhexil (DEHP), precum și stabilizatori termici și lubrifianți de prelucrare. Compoziția aditivilor determină flexibilitatea, rezistența la extracția componentelor de către sânge și fluide și stabilitatea în timpul sterilizării în autoclavă. PVC-ul este materialul de bază pentru pungile de stocare a sângelui și a fluidelor perfuzabile, seturile de perfuzie, componentele dializatorului, tuburile, cateterele și recipientele medicale.
Polietilena (PE) există în mai multe varietăți: LDPE, HDPE, LLDPE, VLDPE și UHMWPE cu greutate moleculară ultra-mare. Prin modificarea condițiilor de polimerizare și a tipului de catalizator, se poate controla gradul de ramificare a lanțului, cristalinitatea și densitatea. LDPE este mai ramificat și mai moale, în timp ce HDPE este liniar și foarte cristalin. De o importanță deosebită este UHMWPE (Mw > 2·10⁶ g/mol), care combină rezistența ridicată la abraziune, proprietățile mecanice bune și biocompatibilitatea, făcându-l potrivit pentru utilizarea în endoprotezele articulare ca cavitate șoldului sau suprafață articulară în protezele de genunchi.
Polipropilena (PP) are proprietăți similare cu polietilena, dar datorită prezenței grupărilor metil, are o rigiditate ușor mai mare și un punct de topire mai ridicat. Polimerizarea stereospecifică cu catalizatori Ziegler-Natta, care produce un polimer izotactic, joacă un rol important în acest sens. PP se distinge prin rezistența sa excelentă la fisurarea sub tensiune și „durata de viață la îndoire” ridicată, motiv pentru care este utilizat, printre altele, în seringi de unică folosință, membrane de oxigenare, suturi chirurgicale, materiale nețesute și unele proteze vasculare.
Polimetilmetacrilatul (PMMA) este un polimer amorf cu transparență optică excepțională, indice de refracție ridicat și rezistență bună la îmbătrânirea atmosferică. Este unul dintre cele mai biocompatibile materiale plastice și, prin urmare, este utilizat de mult timp ca material pentru ochelari și lentile intraoculare, proteze dentare, componente pentru pompe de sânge, rezervoare, membrane pentru dializă și, sub formă de compozit monomer-pulbere, ca „ciment osos” pentru fixarea protezelor articulare. Derivații cu reticulare slabă, precum PHEMA sau PAAm, formează hidrogeluri utilizate, printre altele, în lentilele de contact moi.
Polistirenul (PS), obținut prin polimerizare radicalică, este de obicei atactic și amorf. În versiunea GPPS, este transparent, rigid și potrivit pentru turnarea prin injecție, în timp ce modificarea cu cauciuc (HIPS) crește rezistența la impact și rezistența la fisurare. În biomedicină, PS este utilizat în principal ca material pentru vase de cultură celulară, sticle rotative, componente de kituri de diagnosticare și filtrare. Copolimerul ABS, care conține acrilonitril și butadienă, oferă o rezistență chimică mai mare și o stabilitate dimensională mai bună, fiind utilizat, de exemplu, în carcasele dispozitivelor medicale și componentele dializatoarelor.
În grupul poliesterilor, polietilen tereftalatul (PET) are o importanță deosebită. Este un polimer foarte cristalin, cu un punct de topire ridicat, hidrofob și rezistent la hidroliză în medii cu aciditate slabă. PET-ul sub formă de fibre este cunoscut sub denumirea de Dacron® și este utilizat de ani de zile în proteze vasculare, suturi chirurgicale, plase chirurgicale și componente ale valvelor cardiace.
Poliamidele (nailonul), datorită numeroaselor legături de hidrogen dintre grupările amidice, formează fibre cu o rezistență mecanică foarte bună, ideale pentru formarea firelor. Cu toate acestea, poliamidele sunt higroscopice – absorb apa, care acționează ca un plastifiant, reducând modulul de elasticitate și rezistența lor, iar în condiții biologice pot suferi hidroliză cu participarea enzimelor proteolitice. Din acest motiv, nailonul clasic își pierde proprietățile în timp într-un mediu in vivo și astăzi este utilizat mai des ca material de sutură cu un timp de rezidență limitat în organism decât ca implant permanent.
Fluoropolimerii, în principal PTFE (Teflon®), se disting printr-un set unic de caracteristici: cristalinitate foarte ridicată, coeficient de frecare redus, energie superficială redusă și rezistență chimică excelentă. PTFE are o rezistență la tracțiune relativ redusă, dar poate fi prelucrat prin sinterizare pulbere și, după un tratament adecvat, poate deveni microporos, formând o structură ePTFE. Acest material este utilizat pe scară largă ca implant vascular, material pentru catetere și componente care necesită o alunecare excelentă și inerție chimică.
Printre cauciucuri și elastomeri, cauciucul siliconic, compus din lanțuri de polisiloxan cu grupări metil, ocupă un loc special. În forma sa reticulată, acesta creează un material moale, flexibil, cu o biocompatibilitate foarte bună, utilizat, printre altele, în implanturi mamare, electrozi pentru stimulatoare cardiace, drenuri și diverse componente protetice moi.
Poliuretanii pot fi proiectați pentru a obține o gamă largă de module – de la elastomeri moi la spume rigide. În medicină, sunt utilizați ca acoperiri, tuburi, componente ale dispozitivelor mecanice și ca materiale cu rezistență crescută la abraziune în contact cu sângele și țesuturile moi. Datorită prezenței segmentelor moi și dure și posibilității de modificare chimică, poliuretanii sunt unul dintre cei mai versatili polimeri pentru aplicații biomedicale.
Un alt grup este format din polimeri de înaltă rezistență: poliacetali (POM, Delrin®), polisulfoni (Udel®) și policarbonați (Lexan®). Aceștia au lanțuri principale rigide, rezistență termică și chimică ridicată și proprietăți mecanice bune. Din acest motiv, sunt utilizați în elementele structurale ale dispozitivelor medicale, componentele pompelor, supapele, carcasele, iar unii dintre ei sunt testați ca potențiale materiale pentru implanturi.
Polimerii biodegradabili devin din ce în ce mai importanți, în special PLA, PGA, copolimerii PLGA, polidioxanona, polialcanolactonele și carbonații. Aceștia sunt în mare parte poliesteri din grupul α-hidroxi acid, care suferă degradare prin hidroliza legăturilor esterice, ducând la metaboliți care sunt încorporați în ciclul Krebs (acid lactic, acid glicolic) și, în cele din urmă, excretați sub formă de dioxid de carbon și apă.
Timpul de degradare al PLGA poate fi reglat prin compoziția copolimerului și parametrii de procesare, ceea ce îl face un material excelent pentru schele de inginerie tisulară și purtători de medicamente sub formă de microsfere. PGA funcționează bine ca material absorbabil pentru suturi și plasă chirurgicală, în timp ce PLA, datorită rigidității sale mai mari, poate servi ca element de susținere temporar în osteosinteză.
Sterilizarea biomaterialelor polimerice
Spre deosebire de metale și multe materiale ceramice, polimerii au o rezistență termică și chimică limitată, ceea ce face ca alegerea metodei de sterilizare să fie un pas crucial în proiectarea unui dispozitiv medical.
Sterilizarea cu aer uscat, efectuată la temperaturi de 160–190 °C, este adecvată numai pentru polimeri cu stabilitate termică foarte ridicată, precum PTFE sau siliconul. Pentru majoritatea materialelor plastice, inclusiv polietilena și PMMA, aceste temperaturi depășesc punctele lor de înmuiere și topire, ducând la deformare și degradare.
Autoclavarea, sau sterilizarea cu abur sub presiune la o temperatură de aproximativ 125-130 °C, este mai blândă din punct de vedere termic, dar are alte cerințe: materialul trebuie să fie rezistent la apă fierbinte și abur. Polimerii susceptibili la hidroliză, cum ar fi anumite poliamide, PVC sau POM, se pot degrada sau pot suferi fisuri de tensiune și nu sunt adecvați pentru sterilizarea repetată cu abur.
Gazul de oxid de etilenă este utilizat foarte des, deoarece permite sterilizarea produselor la temperaturi scăzute. Deși această metodă este relativ blândă pentru material, ea necesită controlul reziduurilor de gaz și o aerare suficient de îndelungată. Cu toate acestea, unii polimeri pot suferi o degradare treptată sau o decolorare chiar și în astfel de condiții.
Sterilizarea prin radiații folosind surse de Co-60 este foarte eficientă, dar radiațiile ionizante pot provoca scindare (ruperea lanțului) sau legături încrucișate suplimentare, în funcție de structura polimerului. În polietilenă, o doză mare duce la formarea unui material dur și casant, ca urmare a ruperii și legării simultane a lanțului. Polipropilena, pe de altă parte, este susceptibilă la decolorare și fragilitate după iradiere, degradarea proprietăților continuând în timp după sterilizare. Prin urmare, pentru unele aplicații, aditivii sensibili la radiații sunt evitați, iar compoziția este selectată pentru a minimiza efectele adverse.
Modificări ale suprafeței
Deoarece majoritatea interacțiunilor biologice au loc în primii câțiva nanometri ai suprafeței, un instrument cheie în ingineria polimerilor este modificarea stratului superficial, adesea fără a altera în mod semnificativ proprietățile volumetrice.
În dispozitivele care intră în contact cu sângele – dializoare, proteze vasculare, valve artificiale, sisteme de circulație extracorporeală – cea mai importantă problemă este tromboza și aderența trombocitelor. Abordarea clasică constă în imobilizarea heparinei și a analogilor săi pe suprafața polimerului. Heparina, un glicozaminoglican acid, inhibă cascada de coagulare, dar legarea sa permanentă de suprafață este dificilă, iar eliberarea lentă poate fi atât de dorită, cât și problematică – „creșterea excesivă” prea rapidă a suprafeței cu un strat de proteine plasmatice poate reduce disponibilitatea heparinei în sânge.
O altă strategie constă în crearea de suprafețe care adsorb preferențial albumina, fenomen observat ca fiind asociat cu reducerea aderenței trombocitelor. Acoperirile cu fibronectină sunt utilizate atunci când obiectivul este colonizarea suprafeței cu celule endoteliale, de exemplu, în încercările de a crea suprafețe vasculare „biologice” pe grefe sintetice. Acoperirile cu alginat, datorită biocompatibilității lor bune și degradării controlabile, au fost testate ca straturi pentru îmbunătățirea compatibilității protezelor vasculare.
Un grup mare este format din modificări fizico-chimice care schimbă umectabilitatea, energia suprafeței, sarcina și topografia. Acestea includ tratamente cu plasmă (plasmă de oxigen, azot și fluor), depunerea prin vapori a straturilor subțiri de siliciu și fluoropolimeri, grefarea hidrogelului și implantarea ionică. Scopul poate fi creșterea rezistenței la abraziune și coroziune (de exemplu, acoperiri cu diamant, anodizare) sau controlul adsorbției proteinelor și aderenței celulare.
De exemplu, acoperirile cu polietilenoxid (PEO) reduc semnificativ adsorbția proteinelor și aderența celulară, ceea ce le face candidați promițători pentru suprafețe „antiaderente” pentru sânge și celule. La rândul lor, acoperirile hidrofile, cu un raport selectat de interacțiuni polare și de dispersie, pot favoriza adsorbția proteinelor „pasive” și reduce activarea trombocitelor.
Un alt concept interesant este metoda perfuziei saline prin pereții tuburilor poroase. Fluxul soluției saline prin micropori creează un strat subțire de fluid care separă sângele de material, ceea ce poate reduce semnificativ aderența celulară și formarea cheagurilor. Această metodă a fost testată pe tuburi poroase din PE, ePTFE, polisulfonă și ceramică oxidică, printre altele, cu rezultate promițătoare atât in vitro, cât și in vivo.
Suprafețe cu gradient chimic
Studiile clasice privind influența proprietăților suprafeței asupra comportamentului celulelor sau proteinelor necesită prepararea unui număr mare de probe cu modificări diferite, ceea ce necesită mult timp și este sensibil la variabilitatea biologică. Răspunsul la această problemă îl reprezintă suprafețele cu gradient chimic – substraturi ale căror proprietăți se modifică treptat de-a lungul unei singure axe.
În cazul polimerilor, au fost dezvoltate metode pentru a crea gradienți de umectabilitate pe substraturi de polietilenă folosind plasmă RF sau descărcare corona. O foaie de polimer este deplasată sub un electrod, astfel încât timpul de expunere la plasmă să se modifice treptat. Cu cât expunerea este mai lungă, cu atât conținutul de grupuri polare oxigenate de la suprafață este mai mare și unghiul de umectare cu apă este mai mic, ceea ce corespunde unei hidrofilicități mai mari. În acest fel, este posibil să se obțină o suprafață pe care unghiul de umectare scade uniform, de exemplu, de la 95° la 45° pe o lungime de câțiva centimetri.
Acest tip de substrat a fost utilizat pentru a studia aderența și proliferarea diferitelor tipuri de celule, inclusiv celule ovariene de hamster chinezesc (CHO), fibroblaste și celule endoteliale. S-a constatat că aderența, răspândirea și creșterea maxime au avut loc în zona de hidrofilitate medie, corespunzând unui unghi de contact de aproximativ 50-55°. Atât fragmentele de suprafață foarte hidrofobe, cât și cele foarte hidrofile au prezentat o colonizare celulară mai slabă.
O tendință similară a fost observată în cazul adsorbției proteinelor serice. Cantitatea maximă de proteine, inclusiv fibronectina și vitronectina, a fost, de asemenea, adsorbită în zona de umectabilitate intermediară, ceea ce corelează cu aderența și creșterea optimă a celulelor. Rezultă că, din perspectiva ingineriei suprafețelor, există o „fereastră” de umectabilitate în care sunt promovate simultan adsorbția favorabilă a proteinelor adezive și conservarea celulelor.
Tehnica chemogradientului a fost apoi extinsă la gradientele grupurilor funcționale – de exemplu, –COOH, –CH₂OH, –CONH₂ sau –CH₂NH₂ – obținute printr-o combinație de tratament corona, grefare de monomeri vinilici și reacții de substituție. Acest lucru a făcut posibilă studierea efectului sarcinii superficiale, densității grupurilor ionizabile sau polarității asupra comportamentului celulelor, aderenței trombocitelor și adsorbției proteinelor, tot într-un singur experiment.
Suprafețele cu gradient chimic preparate în acest mod sunt un instrument puternic pentru cartografierea rapidă a relației dintre proprietățile suprafeței și răspunsul biologic, reducând numărul de probe și diminuând variația rezultatelor rezultate din diferențele dintre liniile celulare sau condițiile de cultură. În viitor, concepte similare pot fi aplicate în dispozitive de separare, biosenzori și „biblioteci” de suprafețe pentru screeningul de mare capacitate al biomaterialelor.
Rezumat – Biomateriale polimerice
Biomaterialele polimerice sunt un grup extrem de divers de materiale, incluzând termoplastice dure, structurale (PE, PP, PET, POM, polisulfonele, policarbonatele), elastomeri moi (siliconi, poliuretani), hidrogeluri (PHEMA, PAAm), fluoropolimeri (PTFE) și polimeri biodegradabili din ce în ce mai importanți (PLA, PGA, PLGA, polidioxanonă). Datorită posibilității de a modela cu precizie structura lanțului, greutatea moleculară, gradul de reticulare și cristalinitatea, este posibil să se proiecteze materiale care se potrivesc perfect cerințelor aplicațiilor specifice – de la seturi de perfuzie de unică folosință la implanturi pe termen lung și sisteme de administrare controlată a medicamentelor.
Sterilizarea și controlul interacțiunilor suprafeței cu sângele și țesuturile rămân provocări cheie. Acest lucru necesită nu numai selectarea polimerului adecvat, ci și alegerea atentă a metodei de sterilizare și, cel mai important, modificarea suprafeței pentru a obține profilul de biocompatibilitate dorit. Tehnicile moderne, cum ar fi tratamentul cu plasmă, acoperirile hidrofile și hidrofobe, imobilizarea biomoleculelor, grefarea hidrogelului și proiectarea suprafețelor cu gradient chimic, deschid calea către un control mai precis al răspunsurilor biologice.
Ca urmare, polimerii nu mai sunt doar „plastic în medicină”, ci instrumente de înaltă tehnologie care pot fi adaptate în ceea ce privește compoziția, structura și suprafața la cerințele unei sarcini clinice specifice. Combinarea acestei flexibilități cu cunoștințele tot mai vaste privind interacțiunile dintre celule și materiale înseamnă că biomaterialele polimerice vor juca probabil un rol și mai important în viitorul implantologiei, ingineriei tisulare și tehnologiilor medicale.
